»Es gibt keine Daten über die Verteilung und den Abbau der S‑Antigen kodierenden mRNA.«

Das ist nur eine der besorg­nis­er­re­gen­den Feststellungen im "Nonclinical Evaluation Report" der austra­li­schen Regierung aus dem Januar 2021:

»ZUSAMMENFASSUNG

• • • Pfizer Australia Pty Ltd hat die vor­läu­fi­ge Zulassung eines neu­en mRNA-Impfstoffs, BNT162b2 [mRNA] COVID-19-Impfstoff (COMIRNATY), in Lipid-Nanopartikel (LNP)-Formulierung [BNT162b2 (V9)] bean­tragt, der zur akti­ven Immunisierung zur Vorbeugung der durch das SARS-CoV-2-Virus ver­ur­sach­ten COVID-19-Erkrankung bei Personen ab 16 Jahren ange­zeigt ist. Das vor­ge­schla­ge­ne Dosierungsschema sieht die Verabreichung von zwei Dosen von 30 μg mRNA/0,3 ml pro Dosis vor, die im Abstand von 21 Tagen intra­mus­ku­lär (IM) ver­ab­reicht werden.

• • • Der Sponsor hat im all­ge­mei­nen ange­mes­se­ne Studien zur Pharmakologie und Toxizität (GLP-kon­for­me Studien zur wie­der­hol­ten Verabreichung sowie Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität) mit BNT162b2 (V9) durch­ge­führt. Begrenzte phar­ma­ko­ki­ne­ti­sche Studien wur­den mit der LNP-Formulierung und zwei neu­en Lipid-Hilfsstoffen (ALC-0159 und ALC-0315) durchgeführt.
    • BNT162b2 (V9) erwies sich in nicht-kli­ni­schen Studien an Mäusen, Ratten und Rhesusaffen als immu­no­gen. BNT162b2 (V9) löste bei Mäusen und Affen humo­ra­le und zel­lu­lä­re Immunreaktionen aus. Allerdings nah­men die Antikörper und T‑Zellen bei Affen nach fünf Wochen nach der zwei­ten Dosis von BNT162b2 (V9) rasch ab, was Bedenken hin­sicht­lich der Langzeitimmunität auf­kom­men ließ.
    • Der Impfstoff schütz­te die Affen vor einer Infektion, wenn sie 55 Tage nach der zwei­ten Impfstoffdosis auf der Grundlage der vira­len RNA-Last und der radio­lo­gi­schen Lungenläsionen her­aus­ge­for­dert wur­den. Die Impfstoffdosis bei Affen (100 μg) war höher als die vor­ge­schla­ge­ne kli­ni­sche Dosis von 30 μg.
    • Nach dem Höhepunkt der Infektion (7./8. Tag) wur­de sowohl bei den infi­zier­ten [? "chal­len­ged"] Kontrolltieren als auch bei den immu­ni­sier­ten Tieren eine fast ähn­li­che mikro­sko­pi­sche Lungenentzündung beob­ach­tet. Rhesusaffen zei­gen kei­ne kli­ni­schen Anzeichen und ent­wickeln im Allgemeinen nur eine leich­te Lungenpathologie nach einer SARS-CoV-2-Infektion. Es gab kei­ne Studien zum Schutz älte­rer Tiere vor einer SARS-CoV-2-Infektion oder zur Dauer des Schutzes nach der Immunisierung. Die Tierstudien waren von kur­zer Dauer; die Langzeitimmunität wur­de nicht bewer­tet. Der Sponsor wies dar­auf hin, dass die Langzeitimmunität anhand von Humandaten unter­sucht wer­den würde.
    • Es gibt kei­ne Daten über die Verteilung und den Abbau der S‑Antigen kodie­ren­den mRNA. Eine Ganzkörper-Bildgebungsstudie mit einem Surrogat, einer Luziferase-expri­mie­ren­den mRNA, deu­tet dar­auf hin, dass die LNP-Formulierung des Impfstoffs die mRNA vor­aus­sicht­lich wirk­sam in vivo frei­setzt, dass die mRNA und das trans­la­tier­te Antigenprotein haupt­säch­lich an der Injektionsstelle loka­li­siert sind, dass sie in der Leber und wahr­schein­lich in den drai­nie­ren­den Lymphknoten ver­teilt sind und dass sie inner­halb von 9 Tagen fast voll­stän­dig abge­baut werden. 
    • Die begrenz­ten Studien zeig­ten eine lang­sa­me Eliminierung von ALC-0315 und eine Retention in der Leber sowie eine voll­stän­di­ge Eliminierung von ALC-0159 inner­halb von 14 Tagen, wobei letz­te­res höchst­wahr­schein­lich über die Galle mit den Fäzes aus­ge­schie­den wird. Beide Lipide wer­den auch durch Amid- oder Esterhydrolyse eliminiert.
    • BNT162b2 (V9) wur­de von Ratten ohne Anzeichen von syste­mi­scher Toxizität ver­tra­gen. Ratten, denen BNT162b2 (V9) ver­ab­reicht wur­de (3 IM-Dosen ein­mal wöchent­lich zu 30 μg/Dosis, das ~200-fache der kli­ni­schen Dosis auf μg/kg-Basis), zeig­ten Entzündungen an der Injektionsstelle, kli­ni­sche Pathologie (Anstieg der wei­ßen Blutkörperchen, Basophilen, Eosinophilen, Neutrophilen, gro­ßen unge­färb­ten Zellen, Fibrinogen und Akute-Phase-Proteine) und Gewebepathologie (Hyperzellularität der drai­nie­ren­den Lymphknoten, der Milz und des Knochenmarks), die mit einer Immunstimulation und Entzündungsreaktion über­ein­stim­men, sowie eine mini­ma­le Vakuolisierung der por­ta­len Hepatozyten ohne Anzeichen einer Leberschädigung. Alle Wirkungen waren ent­we­der teil­wei­se oder voll­stän­dig rever­si­bel nach 3 Wochen der Erholung. Das Dosierungsintervall (eine Woche) war jedoch nicht ide­al, da die Immunreaktion 2–3 Wochen nach der Verabreichung ihren Höhepunkt erreicht und das kli­ni­sche Dosierungsintervall 3 Wochen beträgt. Da kli­ni­sche Daten vor­lie­gen, wird eine wei­te­re Studie mit wie­der­hol­ter Verabreichung an Tieren nicht als not­wen­dig erach­tet. Die Unzulänglichkeit des Designs der Studie zur Toxizität bei wie­der­hol­ter Verabreichung soll­te die Zulassung des Impfstoffs nicht ausschließen.
    • Eine kom­bi­nier­te Reproduktions- und Entwicklungsstudie zeig­te kei­ne nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die weib­li­che Fruchtbarkeit, die embry­o­fe­ta­le Entwicklung und die post­na­ta­le Entwicklung (bis zur Entwöhnung) bei Ratten. Bei weib­li­chen Ratten, denen vier­mal (21 und 14 Tage vor der Paarung und an den Trächtigkeitstagen 9 und 20) 30 µg/Dosis BNT162b2 als Injektion ver­ab­reicht wur­de, kam es nach jeder Injektion zu einer vor­über­ge­hen­den Abnahme der müt­ter­li­chen Gewichtszunahme und einer Entzündung der Injektionsstelle. Neutralisierende Antikörper wur­den bei Muttertieren indu­ziert und bei Föten und Welpen nachgewiesen.
    • Es gibt kei­ne Studien zur Toxizität bei wie­der­hol­ter Verabreichung oder zur Reproduktionstoxizität spe­zi­ell mit den neu­en Hilfsstoffen. Die Ergebnisse der Studien mit der LNP-Impfstoffformulierung schei­nen nicht auf die Lipid-Hilfsstoffe zurück­zu­füh­ren zu sein, mit Ausnahme der Hepatozytenvakuolierung, die wahr­schein­lich auf die Aufnahme von Lipiden durch die Hepatozyten zurück­zu­füh­ren ist. In Anbetracht der Tatsache, dass es sich bei bei­den neu­ar­ti­gen Hilfsstoffen um Amino- oder Amino/PEG-Lipide han­delt, die poten­zi­el­le lebens­lan­ge Exposition gering sein dürf­te und kli­ni­sche Daten vor­lie­gen, ist das Fehlen von Toxizitätsstudien mit wie­der­hol­ter Verabreichung der Hilfsstoffe an einer zwei­ten Tierart akzep­ta­bel. In der Studie zur wie­der­hol­ten Verabreichung der V8-Variante an Ratten wur­de kein signi­fi­kan­ter Anstieg der Zytokine beob­ach­tet; aller­dings war die Zahl der auf Zytokine unter­such­ten Tiere gering (n=3) und es gab gro­ße Unterschiede zwi­schen den Tieren. Eine In-vitro-Studie mit mensch­li­chen PBMC lie­fer­te kei­ne schlüs­si­gen Ergebnisse. Daher wur­de das Potenzial des LNP oder der Impfstoffformulierung für die Komplementaktivierung oder die Stimulierung der Zytokinfreisetzung in nicht-kli­ni­schen Studien nicht ange­mes­sen bewertet.
    • In Anbetracht der che­mi­schen Struktur der Hilfsstoffe und der begrenz­ten poten­zi­el­len lebens­lan­gen Exposition ist nicht davon aus­zu­ge­hen, dass die Hilfsstoffe ein geno­to­xi­sches oder kar­zi­no­ge­nes Potenzial aufweisen. 

SCHLUSSFOLGERUNGEN UND EMPFEHLUNGEN

• • • Primäre phar­ma­ko­lo­gi­sche Studien deu­ten dar­auf hin, dass der Impfstoff bei Mäusen und Affen sowohl neu­tra­li­sie­ren­de Antikörper als auch zel­lu­lä­re Immunreaktionen auf das Spike (S)-Antigen aus­löst und Affen in gewis­sem Maße vor einer Infektion schützt.
    • Antikörper und T‑Zellen in Affen nah­men über 5 Wochen nach der zwei­ten Dosis von BNT162b2 (V9) schnell ab, was Bedenken hin­sicht­lich der Langzeitimmunität auf­kom­men lässt, die nach Angaben des Sponsors durch kli­ni­sche Studien bewer­tet wer­den soll.
    • Studien zur Toxizität bei wie­der­hol­ter Verabreichung mit dem vor­ge­schla­ge­nen Impfstoff und einer Variante, bei­de in der LNP-Formulierung, an Ratten erga­ben kei­ne Sicherheitsprobleme. Die Ergebnisse stan­den im Einklang mit einer Immunstimulation und Entzündungsreaktionen (Entzündung an der Injektionsstelle, erhöh­te Körpertemperatur, Leukozytose, ver­mehr­te gro­ße unge­färb­te Zellen, Fibrinogen und Akute-Phase-Proteine sowie Hyperzellularität des lympha­ti­schen und blut­bil­den­den Gewebes). Die Vakuolisierung der Hepatozyten (wahr­schein­lich Lipidvakuolen) war nicht mit Anzeichen einer Leberschädigung ver­bun­den und war reversibel.
    • Die Toxizität der LNP-Formulierung und der neu­ar­ti­gen Hilfsstoffe ALC-0159 und ALC-0315 wur­de bei einer Tierart im Rahmen der Studie zur wie­der­hol­ten Verabreichung des Impfstoffs unter­sucht. Weder die mRNA noch die Lipid-Hilfsstoffe der LNP-Formulierung dürf­ten ein geno­to­xi­sches Potenzial haben. Das Potenzial der LNP oder der Impfstoffformulierung zur Komplementaktivierung oder Stimulierung der Zytokinfreisetzung wur­de in den nicht­kli­ni­schen Studien jedoch nicht ange­mes­sen bewer­tet. Weitere Untersuchungen (d. h. Analyse der Komplementaktivierung und der Zytokinstimulation) wer­den emp­foh­len, es sei denn, die­se beson­de­ren Bedenken wer­den durch kli­ni­sche Daten aus­ge­räumt. Das Fehlen einer Studie zur Toxizität bei wie­der­hol­ter Verabreichung an eine zwei­te Tierart und von Genotoxizitätsstudien mit den neu­ar­ti­gen Hilfsstoffen wur­de vom Sponsor ange­mes­sen begründet. 
    • Eine kom­bi­nier­te Reproduktions- und Entwicklungsstudie zeig­te kei­ne nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die weib­li­che Fruchtbarkeit, die embry­o­fe­ta­le Entwicklung und die post­na­ta­le Entwicklung (bis zur Entwöhnung) bei Ratten. Die Schwangerschaftskategorie B1 wird als akzep­ta­bel angesehen. 
    • Es wur­den Kurzzeitschutzstudien, feh­len­de phar­ma­ko­ki­ne­ti­sche Daten für die S‑Antigen-kodie­ren­de mRNA (BNT162b2 V9), ein sub­op­ti­ma­les Dosierungsintervall in der Studie zur wie­der­hol­ten Verabreichung, feh­len­de Studien zur Toxizität bei wie­der­hol­ter Verabreichung an einer zwei­ten Tierart und Genotoxizitätsstudien mit den neu­ar­ti­gen Hilfsstoffen sowie feh­len­de Studien zur Untersuchung des Potenzials für Autoimmunerkrankungen fest­ge­stellt. Diese Mängel wer­den jedoch ent­we­der vom Sponsor ange­mes­sen begrün­det oder kön­nen durch kli­ni­sche Daten beho­ben werden.
    • Es gibt kei­ne nicht-kli­ni­schen Einwände gegen die vor­läu­fi­ge Zulassung des Impfstoffs. Langzeitimmunität und impf­stoff­in­du­zier­te Autoimmunerkrankungen wur­den im Rahmen des nicht­kli­ni­schen Programms nicht unter­sucht und soll­ten nach der vor­läu­fi­gen Zulassung durch kli­ni­sche Daten behan­delt wer­den. Es wer­den nicht­kli­ni­sche Studien zur Komplementaktivierung und zur Stimulation der Zytokinfreisetzung emp­foh­len, sofern die­se Fragen nicht durch kli­ni­sche Daten geklärt werden.
    • Der Entwurf der Produktinformation soll­te ent­spre­chend den Anweisungen auf den Seiten 15–16 geän­dert werden.«

(Hervorhebungen in blau nicht im Original.)