PCR-Spezifität: Auswirkungen auf Fallzahlen und R‑Wert

Am 11. Juli 2020 mel­de­te die Tagesschau:

Bundeswirtschaftsminister Peter Altmaier hält eine Lockerung der Maskenpflicht für mög­lich, wenn die Zahl der Corona-Neuinfektionen pro Tag auf unter 100 sinkt. Solange es in Deutschland im Durchschnitt täg­lich meh­re­re hun­dert neue Infizierte gebe, wer­de die Pflicht über­all dort blei­ben müs­sen, wo der Mindestabstand von 1,5 Meter nicht ein­ge­hal­ten wer­den kön­ne, sag­te der CDU-Politiker der "Frankfurter Allgemeinen Zeitung". Auf Nachfrage füg­te er an: "Wenn wir bei den Infektionen dau­er­haft zwei­stel­lig sind, müs­sen Mediziner und Politik neu nach­den­ken." [1]

Ob er es wuss­te oder nicht: die Maskenpflicht wäre unter die­sen Umständen end­los. Um das zu ver­ste­hen, muss man sich genau­er mit den offi­zi­el­len Zahlen des Robert-Koch-Instituts RKI beschäftigen.

Woher kommen die Daten?

Das RKI wur­de in die­sem Jahr einer brei­ten Öffentlichkeit bekannt. Es ver­öf­fent­licht die Daten zu COVID-19, die im Frühling in täg­li­chen Pressekonferenzen ver­brei­tet wur­den und inzwi­schen tages­ak­tu­ell auf dem Dashboard zu fin­den sind. [2] Dort gibt es Tabellen und Grafiken, die alle auf einer Datengrundlage beru­hen: es sind COVID-19-Fälle, genau­er posi­tiv auf COVID-19 / SARS-CoV‑2 gete­ste­te Personen. Diese Werte wer­den täg­lich als abso­lu­te Zahlen eingetragen.

Diese abso­lu­ten Zahlen sagen nicht nur zu wenig aus, son­dern sind schlicht irre­füh­rend, wie der Mathematiker Klaus Pfaffelmoser am anschau­li­chen Beispiel erklärt:

Ein Wahlforscher will das Wählerverhalten bezüg­lich einer Partei, die all­ge­mein als „demo­kra­tie­feind­lich“ ein­ge­stuft ist, beob­ach­ten. Beginnend mit Woche 1 macht er eine Umfrage unter 1.000 Personen und stellt dabei 100 Anhänger die­ser Partei fest. In der 2. Woche umfasst die Umfrage 2.000 Personen, die Anzahl der Anhänger der Partei steigt nun auf 200 Personen. In Woche 3 wird die Umfrage bei 4.000 Personen durch­ge­führt, wobei sich nun 400 Personen für die Partei aus­spre­chen. (Anm. d. Verf.: Der Anteil der Parteianhänger bei den Befragten ist jeweils 10 Prozent.)

Der Wahlforscher alar­miert Medien und Politik, aus bis­her nicht bekann­ten Gründen sei bei der extre­mi­sti­schen Partei eine expo­nen­ti­el­le Zunahme der Befürworter fest­zu­stel­len. Hochrechnungen ergä­ben, dass inner­halb von nur 17 Wochen, also cir­ca 4 Monaten, die gesam­te Wählerschaft die­se Partei wäh­len wür­de, in 18 Wochen sogar mehr.

Nach den Erfahrungen mit Covid-19 ist nicht aus­zu­schlie­ßen, dass gro­ße Teile der Presse und der Medien die­se Meldung ernst­haft auf­grei­fen wür­den, ver­bun­den mit der Forderung, die gefähr­li­che Partei zu ver­bie­ten. Wegen der gege­be­nen Dringlichkeit wer­den im Eilverfahren Gesetze beschlos­sen, die ein Parteienverbot in einem Schnellverfahren ermög­li­chen … [3]

Beim RKI wer­den aber nicht nur die Zahlen der posi­tiv Getesteten erho­ben, son­dern auch die Zahlen der durch­ge­führ­ten Tests. Letztere sind aber nicht aus dem Dashboard ersicht­lich, son­dern wer­den eher ver­steckt wöchent­lich im don­ners­tags erschei­nen­den Epidemiologischen Bulletin publi­ziert. [4] Aktuell sehen sie so aus:

Und erst, wenn man die posi­ti­ven Testergebnisse in Beziehung zu den ins­ge­samt durch­ge­führ­ten Tests setzt, kommt wie im Beispiel des Wahlforschers eine sinn­vol­le­re Angabe dabei her­aus: 3.892 posi­ti­ve Tests bis zur Kalenderwoche 10 lie­gen nicht in der glei­chen Größenordnung wie 3.601 posi­ti­ve Tests in der Kalenderwoche 26, da die Anzahl der durch­ge­führ­ten Tests sich fast ver­vier­facht hat.

Umgesetzt in eine Graphik ist gut erkenn­bar, dass der Höhepunkt lan­ge zurück liegt (März / April) und sich seit etwa einem Monat auf dem glei­chen Niveau bewegt, ledig­lich der „Tönnies-Peak“ in der Kalenderwoche 25 unter­bricht die­ses Kurvenplateau.

Dieses gleich­blei­ben­de Niveau ist ein Hinweis auf falsch-posi­ti­ve Testergebnisse, denn der Kurvenverlauf scheint den für die­sen Test cha­rak­te­ri­sti­schen Mindestwert erreicht zu haben, unter den er nicht mehr fal­len kann. Angezeigt wer­den ver­mut­lich also kei­ne rea­len Messwerte, son­dern eine Art Grundrauschen aus falsch-posi­ti­ven Ergebnissen.

Von falsch-Positiven und richtig-Negativen

Kein Test ist per­fekt, jeder hat einen Anteil an falsch-posi­ti­ven Ergebnissen: wer­den bei­spiels­wei­se 100 virus­freie Personen auf ein Virus gete­stet und ist bei einer von ihnen der Test posi­tiv, ist die­ses Ergebnis falsch-posi­tiv; der Rest ist rich­tig-nega­tiv. Die falsch-posi­tiv-Rate ist in die­sem ange­nom­men Fall 1%, die Spezifität – die Genauigkeit – die­ses Tests ent­spre­chend 99%. Die Spezifität ist eine Eigenschaft von Tests, die bei der Evaluation bestimmt wird. So weiß man bei der Durchführung, mit wie vie­len falsch-Positiven zu rech­nen ist, wie das Ergebnis zu bewer­ten ist.

Da es immer noch nicht gelun­gen ist, von den Verantwortlichen (RKI, Bundesministerium für Gesundheit, Charité, Hersteller) Daten zu Spezifität ihrer seit Monaten mas­sen­haft ein­ge­setz­ten Tests zu erfah­ren, wer­den zur Schätzung der falsch-posi­tiv-Rate die Ergebnisse des Extra-Ringversuchs von INSTAND [5] hin­zu­ge­zo­gen. Hier wur­den im Blindversuch Positiv- und Negativproben in 463 Laboratorien meh­re­rer Länder mit der PCR auf SARS-CoV‑2 gete­stet, um den Qualitätsstandard der Testungen zu ermit­teln. Der Ringsversuchsleiter ist eme­ri­tier­ter Professor der Charité (jetzt „IQVD GmbH Institut für Qualitätssicherung in der Virusdiagnostik“), Kooperationspartner ist „Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Virologie Nationales Konsiliarlaboratorium für Coronaviren“ mit sei­nem Leiter Prof. Drosten. Es han­del­te sich also um eine respek­ta­ble Anstrengung, aber nicht um eine amt­li­che Prüfung.

Eine der drei Proben zu Ermittlung der Spezifität war die viren­freie Negativkontrolle, hier gab es 0,7% falsch-posi­ti­ve Ergebnisse (7 von 976). Da dies sehr gut mit dem aktu­el­len Kurvenverlauf der Positivenrate von 0,6% über­ein­stimmt (s.o.), ist dies ver­mut­lich der Wert für eine Coronaviren-freie Situation, mit aktu­ell nur falsch-posi­ti­ven Ergebnissen.

Außerdem wur­den Proben mit zwei (von vier) wei­te­ren bekann­ten huma­nen Coronaviren (HCoV) auf Kreuzreaktionen gete­stet. Diese Viren ver­ur­sa­chen übli­cher­wei­se Erkältungen, kön­nen aber auch zu Lungenentzündungen füh­ren. Beim Test mit HCoV 229E gab es 6,9% falsch-posi­ti­ve Ergebnisse (67 von 975), also einen sehr hohen Anteil. Allerdings wur­den spä­ter 58 Resultate mit der Begründung von „fal­schen Ergebniszuordnungen (Verwechslungen)“ zurück­ge­zo­gen. Dadurch wur­de die Spezifität erheb­lich auf 98,1% ver­bes­sert. Ein wei­te­res gete­ste­tes Coronavirus war HCoV OC43, hier gab es 0,8% falsch-posi­ti­ve Ergebnisse (8 von 969). In die offi­zi­el­le Bewertung des Ringversuchs flos­sen letz­te­re Ergebnisse nicht ein [6].

Es gibt also Kreuzreaktionen mit zwei der bekann­ten Coronaviren, fest­ge­stellt unter Mitarbeit von Drosten, obwohl der öffent­lich behaup­tet hat­te: „Wir testen mit die­sem Test nur das neue Coronavirus beim Menschen. Wenn wir eine Patientenprobe testen und das ist posi­tiv, dann ist es die­ses neue Coronavirus und auf gar kei­nen Fall eins der bekann­ten ande­ren Coronaviren.“ [7] Er hat sich sozu­sa­gen selbst widerlegt.

Im Ringversuch wur­de den Teilnehmern die Möglichkeit gebo­ten „bei etwa­igen Fehlmessungen ihre Testmethode kurz­fri­stig ver­bes­sern [zu] kön­nen“ und es gab „Verwechslungen“ – auch das ist eine Quelle für fal­sche Ergebnisse. Die Probleme in den Labors, die sich mit defi­nier­ten Proben um eine Zertifizierung bemü­hen, sind erstaun­lich, aber immer noch gerin­ger als die, die bei der täg­li­chen Routinearbeit auf­tre­ten kön­nen, wie eine Analyse der bri­ti­schen Regierung beschreibt:

Es ist wich­tig sich zu ver­ge­gen­wär­ti­gen, dass Labortestungen die ana­ly­ti­sche Sensitivität und die ana­ly­ti­sche Spezifität der RT-PCR-Tests über­prüft. Sie reprä­sen­tie­ren ein idea­li­sier­tes Testen. In einer kli­ni­schen oder häus­li­chen Umgebung kann es inef­fek­ti­ve Probenahme, Laborkontamination, Qualitätsverschlechterung der Probe oder ande­re Quellen von Irrtümern geben, die zu einer erhöh­ten Anzahl von falsch-posi­ti­ven oder falsch-nega­ti­ven Ergebnissen füh­ren wer­den. Die dia­gno­sti­sche Sensitivität und die dia­gno­sti­sche Spezifität eines Tests kön­nen nur unter Praxisbedingungen bestimmt werden. […]

Es wur­de ver­sucht, die wahr­schein­li­che falsch-posi­tiv-Rate von natio­na­len COVID-19-Testprogrammen abzu­schät­zen, indem die Daten von publi­zier­ten exter­nen Qualitätsbestimmungen (EQAs) für RT-PCR-Tests auf ande­re RNA-Viren aus den Jahren 2004–2019 über­prüft wur­den […]. Die Ergebnisse von 43 EQAs wur­den geprüft und erga­ben im Median eine falsch-posi­tiv-Rate von of 2,3% (Interquartil-Bereich 0,8–4,0%). [8]

Wohin führen die Daten?

Die wei­te­re Berechnung geht von einer durch­schnitt­li­chen falsch-posi­tiv-Rate von 1% aus, was ange­sichts der genann­ten Daten eine brauch­ba­re, eher kon­ser­va­ti­ve Schätzung und ein guter Wert wären. Ein Anteil in die­ser Größenordnung mag ver­nach­läs­sig­bar erschei­nen, hat aber bei hohen Zahlen erheb­li­che Auswirkungen. Insgesamt wur­den laut RKI fast 7 Millionen Tests durch­ge­führt. [4] Darin ent­hal­ten wären dann 70.000 falsch-posi­ti­ve Testergebnisse, eine Zahl, die sich auf­grund von Doppelmeldungen etwas ver­rin­gern wür­de. Damit wäre schät­zungs­wei­se fast ein Drittel der RKI-Fallstatistik falsch-positiv.

Leider gibt es kei­ne Bereinigung der Zahlen und nicht ein­mal das öffent­li­che Eingeständnis des RKI, dass es bei der COVID-19-PCR falsch-Positive geben könn­te. Mit Sicherheit wis­sen das aber die dor­ti­gen Experten, denn das gehört zum Grundwissen in ihrem Fach. Zu ihrem Chef jeden­falls, dem Bundesgesundheitsminister, ist die­ses Wissen mitt­ler­wei­le vorgedrungen:

„Wir müs­sen jetzt auf­pas­sen, dass wir nicht nach­her durch zu umfang­rei­ches Testen – klingt jetzt total … da muss man erst­mal um zwei Ecken den­ken – durch zu umfang­rei­ches Testen zu vie­le falsch Positive haben. Weil die Tests ja nicht 100% genau sind, son­dern auch eine klei­ne, aber eben auch eine Fehlerquote haben. Und wenn sozu­sa­gen ins­ge­samt das Infektionsgeschehen immer wei­ter run­ter­geht, und Sie gleich­zei­tig das Testen auf Millionen aus­wei­ten, dann haben Sie auf ein­mal viel mehr falsch Positive als tat­säch­lich Positive. Das sind so die Dinge, mit denen man dann sozu­sa­gen erst kon­fron­tiert wird in der wei­te­ren Folge, und die Erkenntnisse.“ [9]

Die Erkenntnisse allei­ne rei­chen aber nicht, es müs­sen auch die Konsequenzen erkannt und gezo­gen wer­den. Das betrifft nicht nur die wacke­li­ge RKI-Fallstatistik, son­dern auch die zukünf­ti­gen Messungen: soll­te es bei 500.000 Tests pro Woche blie­ben, wür­den 1% falsch-posi­ti­ve Resultate zu einem R‑Wert füh­ren, der dau­er­haft um 1 oszil­lie­ren wür­de: mal ein wenig dar­über („Wir müs­sen Anstrengungen unter­neh­men, ihn zu drücken“), mal ein wenig dar­un­ter („Wir dür­fen jetzt unse­re Erfolge nicht gefährden“).

500.000 Tests pro Woche wür­den wöchent­lich einen Basissatz von 5.000 falsch-posi­ti­ven Ergebnissen pro­du­zie­ren, also durch­schnitt­lich 714 pro Tag. Und so kommt man nie in die Situation, dass „die Zahl der Corona-Neuinfektionen pro Tag auf unter 100 sinkt“, wie von Altmaier gefordert.

Für die Maskenpflicht wür­den die falsch-Positiven aus Grundrauschen und Kreuzreaktionen völ­lig aus­rei­chen, solan­ge so gete­stet und aus­ge­wer­tet wird.

[1] Tagesschau 11.7.2020
https://​www​.tages​schau​.de/​i​n​l​a​n​d​/​m​a​s​k​e​n​p​f​l​i​c​h​t​-​1​1​1​.​h​tml

[2] Robert Koch-Institut: COVID-19-Dashboard / Auswertungen basie­rend auf den aus den Gesundheitsämtern gemäß IfSG über­mit­tel­te Meldedaten
https://​expe​ri​ence​.arc​gis​.com/​e​x​p​e​r​i​e​n​c​e​/​4​7​8​2​2​0​a​4​c​4​5​4​4​8​0​e​8​2​3​b​1​7​3​2​7​b​2​b​f​1d4

[3] Klaus Pfaffelmoser: Die end­lo­se Pandemie
https://​www​.rubi​kon​.news/​a​r​t​i​k​e​l​/​d​i​e​-​e​n​d​l​o​s​e​-​p​a​n​d​e​mie

[4] Epidemiologisches Bulletin / Kapitel „Erfassung der SARS-CoV-2-Testzahlen in Deutschland“
https://​www​.rki​.de/​D​E​/​C​o​n​t​e​n​t​/​I​n​f​e​k​t​/​E​p​i​d​B​u​l​l​/​e​p​i​d​_​b​u​l​l​_​n​o​d​e​.​h​tml

[5] Extra-Ringversuch von INSTAND Gesellschaft zur Förderung der Qualitätssicherung in medi­zi­ni­schen Laboratorien e.V.
https://www.instand-ev.de/System/rv-files/340%20DE%20SARS-CoV‑2%20Genom%20April%202020%2020200502j.pdf

[6] „Wichtige Mitteilung zur Auswertung: Nur 4 der 7 Proben, die im die­sem Extra-Ringversuch unter­sucht wur­den, wer­den für die Erlangung eines Zertifikats über die erfolg­rei­che Teilnahme berück­sich­tigt Während der Extra-Ringversuch noch lief, erhielt INSTAND e.V. aus dem In- und Ausland dring­li­che Anfragen, noch vor Ende der ver­län­ger­ten Abgabefrist, also vor dem 28. April 2020, die Eigenschaften der zu unter­su­chen­den Proben auf­zu­decken, damit Laboratorien bei etwa­igen Fehlmessungen ihre Testmethode kurz­fri­stig ver­bes­sern kön­nen. INSTAND e.V. hat sich dar­auf­hin […] ent­schie­den, die Eigenschaften von 3 der 7 Ringversuchsproben noch wäh­rend des lau­fen­den Ringversuchs zur Orientierung auf­zu­decken und eine Zwischenauswertung mit­zu­tei­len.“ (S.4)

Aus lau­fen­den und geplan­ten Ringversuchen sind ver­mut­lich wei­te­re Informationen zu erwar­ten: „Während beim Extra-Ringversuch im April 2020 der Genomnachweis von SARS-CoV‑2 im Vordergrund stand, wer­den die kom­men­den mole­ku­la­ren Coronavirus-Ringversuche im Juni/Juli und November 2020 erwei­tert und die Möglichkeit zur Differenzierung zwi­schen SARS-CoV‑2, MERS-CoV und ande­ren huma­nen CoV bie­ten.“ (S.7)

[7] (16) Coronavirus-Update: Brauchen Abkürzungen bei der Impfstoffzulassung vom 18.03.2020
https://​www​.ndr​.de/​n​a​c​h​r​i​c​h​t​e​n​/​i​n​f​o​/​1​6​-​C​o​r​o​n​a​v​i​r​u​s​-​U​p​d​a​t​e​-​W​i​r​-​b​r​a​u​c​h​e​n​-​A​b​k​u​e​r​z​u​n​g​e​n​-​b​e​i​-​d​e​r​-​I​m​p​f​s​t​o​f​f​z​u​l​a​s​s​u​n​g​,​p​o​d​c​a​s​t​c​o​r​o​n​a​v​i​r​u​s​1​4​0​.​h​tml

[8] Impact of fal­se-posi­ti­ves and fal­se-nega­ti­ves in the UK’s COVID-19 RT-PCR test­ing pro­gram­me by Carl Mayers & Kate Baker, 3.6.2020

https://​assets​.publi​shing​.ser​vice​.gov​.uk/​g​o​v​e​r​n​m​e​n​t​/​u​p​l​o​a​d​s​/​s​y​s​t​e​m​/​u​p​l​o​a​d​s​/​a​t​t​a​c​h​m​e​n​t​_​d​a​t​a​/​f​i​l​e​/​8​9​5​8​4​3​/​S​0​5​1​9​_​I​m​p​a​c​t​_​o​f​_​f​a​l​s​e​_​p​o​s​i​t​i​v​e​s​_​a​n​d​_​n​e​g​a​t​i​v​e​s​.​pdf

[9] Zitat des Bundesgesundheitsministers in „Sie fra­gen – Bundesgesundheitsminister Spahn ant­wor­tet / Nachbericht aus Berlin“.

https://​you​tu​.be/​i​N​9​Q​A​v​t​V​2hA (jetzt you​tube​.com, 14.6.20)