Studie mit harmlosem Titel und brisantem Inhalt

In "Clinical Infectious Diseases", einem offi­zi­el­len Journal der "Infectious Diseases Society of America", ist am 18.8. eine Studie als "accep­ted manu­script" ver­öf­fent­licht wor­den. Sie trägt den Titel "Intravenous injec­tion of COVID-19 mRNA vac­ci­ne can indu­ce acu­te myope­ri­car­di­tis in mou­se model". Man mag zunächst den­ken, Erkenntnisse über intra­ve­nö­se Injektionen bei Mäusen sagen wenig aus über intra­mus­ku­lä­re Spritzen bei Menschen. Doch weit gefehlt. Die WissenschaftlerInnen aus Hongkong tei­len Alarmierendes mit (hier ohne Fußnoten und Abbildungen wiedergegeben):

»Zusammenfassung: Die intra­ve­nö­se Injektion des COVID-19 mRNA-Impfstoffs kann bei Balb/c‑Mäusen ["wei­ßen Mäuse", AA] zu gro­ben [gross] und his­topa­tho­lo­gi­schen Veränderungen einer aku­ten Myoperikarditis führen.

ABSTRACT

Hintergrund. Nach der Immunisierung mit COVID19-mRNA-Impfstoffen wird über Myoperikarditis berich­tet. Die Auswirkungen einer ver­se­hent­li­chen intra­ve­nö­sen Injektion die­ses Impfstoffs auf das Herz sind unbekannt.

Methoden. Wir ver­gli­chen die kli­ni­schen Manifestationen, his­topa­tho­lo­gi­schen Veränderungen, die mRNA-Expression im Gewebe und die Serumspiegel von Zytokinen/Chemokinen bei Balb/c‑Mäusen zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten nach intra­ve­nö­ser (IV) oder intra­mus­ku­lä­rer (IM) Impfstoffinjektion mit nor­ma­ler Kochsalzlösung (NS) als Kontrolle.

Ergebnisse. Obwohl in der IM-Gruppe 1 bis 2 Tage nach der Injektion (dpi) ein signi­fi­kan­ter Gewichtsverlust und höhe­re Serumzytokin-/Chemokinspiegel fest­ge­stellt wur­den, ent­wi­ckel­ten sich nur in der IV-Gruppe his­topa­tho­lo­gi­sche Veränderungen einer Myoperikarditis, die sich in einer Degeneration der Kardiomyozyten, Apoptose und Nekrose mit angren­zen­der Infiltration von Entzündungszellen und Kalkablagerungen auf dem vis­ze­ra­len Perikard zeig­ten, wäh­rend es kei­ne Anzeichen für Koronararterien oder ande­re kar­dia­le Pathologien gab. Eine Expression des SARS-CoV-2-Spike-Antigens durch Immunfärbung wur­de gele­gent­lich in infil­trie­ren­den Immunzellen des Herzens oder der Injektionsstelle, in Kardiomyozyten und intra­ka­r­dia­len vasku­lä­ren Endothelzellen, jedoch nicht in Skelettmyozyten gefun­den. Die his­to­lo­gi­schen Veränderungen der Myoperikarditis nach der ers­ten IV-Priming-Dosis hiel­ten 2 Wochen lang an und wur­den durch eine zwei­te IM- oder IV-Booster-Dosis deut­lich ver­schlim­mert. Die mRNA-Expression von IL-1β, IFN‑β, IL‑6 und TNF‑α im Herzgewebe stieg von 1dpi bis 2dpi in der IV‑, nicht aber in der IM-Gruppe signi­fi­kant an, was mit dem Vorliegen einer Myoperikarditis in der IV-Gruppe ver­ein­bar ist. Eine bal­lon­ar­ti­ge Degeneration der Hepatozyten wur­de durch­weg in der IV-Gruppe fest­ge­stellt. Alle ande­ren Organe erschie­nen normal.

Schlussfolgerungen. Diese Studie lie­fer­te In-vivo-Nachweise dafür, dass eine ver­se­hent­li­che intra­ve­nö­se Injektion von COVID-19 mRNA-Impfstoffen eine Myoperikarditis aus­lö­sen kann. Ein kur­zes Zurückziehen des Spritzenkolbens, um eine Blutaspiration aus­zu­schlie­ßen, könn­te eine Möglichkeit sein, die­ses Risiko zu verringern.

Einleitung

Eine siche­re und wirk­sa­me Impfung der gesam­ten Bevölkerung gegen das Coronavirus 2 des schwe­ren aku­ten respi­ra­to­ri­schen Syndroms (SARS-CoV‑2) ist die ein­zi­ge lang­fris­ti­ge Lösung für die lau­fen­de Coronavirus-Pandemie 2019 (COVID-19), die bis zum 17. Juli 2021 welt­weit etwa 200 Millionen COVID-19-Fälle und über 4 Millionen Todesfälle ver­ur­sacht hat. In den USA und im Vereinigten Königreich lag die Impfquote mit einer Dosis am 10. Juli 2021 jedoch nur bei 54,9 % bzw. 67,8 %.

Die zöger­li­che Haltung der Öffentlichkeit gegen­über Impfstoffen ist ein erheb­li­ches Problem, das zum Teil auf die Befürchtung sel­te­ner, aber poten­zi­ell schwer­wie­gen­der Nebenwirkungen die­ser schnell ent­wi­ckel­ten neu­en Impfstoffe zurück­zu­füh­ren ist. Ein Beispiel für eine sol­che Nebenwirkung ist die Myoperikarditis nach mRNA-COVID-19-Impfstoffen, die bei Männern im Alter von 12–29 Jahren mit einer gro­ben Inzidenz von 40,6 Fällen pro Million zwei­ter Dosen auf­tritt. Die Pathogenese die­ser uner­war­te­ten Komplikation ist nach wie vor nicht klar.«

WHO hat Warnung vor versehentlicher intravenöser Injektion gestrichen

»Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) emp­feh­len nicht mehr, bei intra­mus­ku­lä­ren Injektionen den Spritzenkolben abzu­sau­gen, ins­be­son­de­re bei Impfungen, wenn eine schnel­le Injektion eines klei­nen Volumens die Beschwerden ver­rin­gern kann. Eine Selbstauskunftsstudie unter exami­nier­ten Krankenschwestern und ‑pfle­gern ergab jedoch, dass 40 % min­des­tens ein­mal und 4 % 13-mal oder öfter wäh­rend einer intra­mus­ku­lä­ren Injektion Blut aspi­rier­ten. Dieses Ergebnis legt nahe, dass eine ver­se­hent­li­che intra­ve­nö­se Injektion von Impfstoffen mög­lich ist. Kürzlich wur­de fest­ge­stellt, dass die unbe­ab­sich­tig­te intra­ve­nö­se Injektion eines Impfstoffs auf Adenovirus-Vektor-Basis (COVID-19) Thrombozyten-Adenovirus-Aggregate aus­löst, die von der Milz auf­ge­nom­men wer­den und eine B‑Zell-Reaktion mit der Bindung von Antikörpern gegen Thrombozyten aus­lö­sen. In die­ser Studie unter­such­ten wir die Unterschiede in der kar­dia­len Pathologie, die durch eine intra­ve­nö­se (IV) oder intra­mus­ku­lä­re (IM) BNT162b2 mRNA COVID-19-Impfung im Vergleich zu einer Injektion mit nor­ma­ler Kochsalzlösung (NS) in einem Balb/c‑Mausmodell aus­ge­löst wurden.

METHODEN

Tiermodell

Weibliche Balb/c‑Mäuse (Substamm OlaHsd) im Alter von 6–8 Wochen wur­den vom Centre for Comparative Medicine Research der Universität Hongkong bezo­gen und in einem Tierlabor der Biosicherheitsstufe (BSL)-2 mit 12-stün­di­gem Licht-Dunkel-Zyklus und frei­em Zugang zu Wasser und Nahrung gehal­ten. Die Tiere wur­den nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen ein­ge­teilt, denen ent­we­der der COVID-19-mRNA-Impfstoff intra­ve­nös oder IM ver­ab­reicht wur­de, oder die mit nor­ma­ler Kochsalzlösung (NS) behan­delt wur­den. Der COVID-19 mRNA-Impfstoff (BNT162b2, Chargennummer 1B004A, BioNTech, Deutschland) wur­de in einer Dosis von 0,25 µg pro Gramm Körpergewicht (ca. 5 µg in 50 µl pro Maus; Dosis gemäß einer Immunogenitätsstudie) über die Schwanzvene bzw. den Oberschenkelmuskel inji­ziert, wäh­rend die Kontrollgruppe das glei­che Volumen an NS erhielt. Eine wei­te­re Gruppe männ­li­cher Mäuse wur­de anschlie­ßend nach dem­sel­ben Protokoll getes­tet, nach­dem die ers­ten Ergebnisse posi­tiv waren. Die Mäuse wur­den 14 Tage lang anhand kli­ni­scher Symptome und Veränderungen des Körpergewichts über­wacht. Nekropsien wur­den 1, 2, 7 und 14 Tage nach der Injektion (dpi) durch­ge­führt. Organe und Blut wur­den für his­to­lo­gi­sche und quan­ti­ta­ti­ve RT-PCR in Echtzeit bzw. für Zytokin-/Chemokinwerte ent­nom­men. Eine Gruppe von Mäusen erhielt eine zwei­te Boosting-Dosis 14 Tage nach der ers­ten Priming-Dosis und wur­de 2dpi nach dem Boosting unter­sucht. Die Verfahren für die Tierversuche in die­ser Studie wur­den vom HKU-Ausschuss für die Verwendung von leben­den Tieren in Lehre und Forschung genehmigt.

ERGEBNISSE

Intravenöse Verabreichung des SARS-CoV‑2 mRNA-Impfstoffs indu­zier­te grob sicht­ba­re Pathologie [Grossly Visible Pathology] im Herzen

Gruppen von weib­li­chen Balb/c‑Mäusen im Alter von 6–8 Wochen erhiel­ten den BNT162b2 COVID-19 mRNA-Impfstoff ent­we­der intra­ve­nös oder intra­ve­nös oder das glei­che Volumen an NS. Keines der Tiere zeig­te wäh­rend des gesam­ten Beobachtungszeitraums kli­ni­sche Anzeichen von Lethargie, gesträub­tem Fell, buck­li­ger Haltung und schnel­ler Atmung. Eine signi­fi­kan­te Abnahme des Körpergewichts wur­de in der IM mRNA-Impfstoffgruppe (durch­schnitt­lich 3,6 %±2,1 %) ab 1dpi beob­ach­tet; die Tiere erreich­ten ihr Ausgangsgewicht nach 7 dpi wie­der. Die Autopsie bei 1 bis 2dpi zeig­te wei­ße Flecken über dem vis­ze­ra­len Perikard bei 37,5% (1dpi, n=8) bis 38,5% (2dpi, n=13) der IV-Impfstoffgruppe, aber kei­ne in der IM-Impfstoff- oder NS-Kontrollgruppe. An den ande­ren Organen der Tiere wur­den kei­ne grob sicht­ba­ren Veränderungen festgestellt.

Histopathologische Veränderungen im Mäuseherz nach intra­ve­nö­ser Verabreichung des mRNA-Impfstoffs

Das Scannen von Herzschnitten mit gerin­ger Vergrößerung zeig­te blau gefärb­tes, ver­dick­tes vis­ze­ra­les Perikard über dem rech­ten Atrium und Ventrikel bei 1dpi der IV-Vakzine, das bei 2dpi noch stär­ker her­vor­trat (Abbildung 2A). Bei höhe­rer Vergrößerung waren in die­sen ver­dick­ten Perikardgeweben Kalkablagerungen zu erken­nen (Abbildung 2D). Multifokale perikar­dia­le und myo­kar­dia­le ent­zünd­li­che Zellinfiltrate und inter­s­ti­ti­el­le Ödeme wur­den eben­falls beob­ach­tet (Abbildung 2C). Häufige Herde von Kardiomyozyten wie­sen dege­ne­ra­ti­ve Veränderungen auf, die sich durch den Verlust des nor­ma­len Musters der Querstreifung und gele­gent­lich durch sar­ko­plas­ma­ti­sche Vakuolisierung zeig­ten, sowie nekro­ti­sche Veränderungen, die sich durch ein homo­ge­nes Aussehen, sar­ko­plas­ma­ti­sche Fragmentierung oder Pyknose aus­zeich­ne­ten (Abbildung 2E). Diese Veränderungen tra­ten in der IV-Impfstoffgruppe bei 2dpi signi­fi­kant häu­fi­ger auf (Tabelle 1), und zwar häu­fi­ger im rech­ten Vorhof und in den rech­ten Ventrikeln der betrof­fe­nen Tiere und beson­ders aus­ge­prägt auf der Perikardseite. Die immun­histo­che­mi­sche Färbung mit Anti-CD45 (Biomarker für Immunzellen lym­pho­iden oder mye­loi­schen Ursprungs) zeig­te, dass es sich um Leukozyten han­del­te, von denen vie­le Makrophagen oder Histiozyten waren, die posi­tiv für CD68. CD3-posi­ti­ve T‑Zellen waren sel­te­ner zu sehen (Abbildung 2G), und die Anzahl der Leukozyten betrug mehr als 14 pro Quadratmillimeter in den betrof­fe­nen Myokardherden. Diese Befunde deu­ten dar­auf hin, dass Mäuse, denen der IV-mRNA-Impfstoff COVID-19 ver­ab­reicht wur­de, eine aku­te Myoperikarditis ent­wi­ckeln kön­nen. Ähnliche his­topa­tho­lo­gi­sche Veränderungen und ein ähn­li­cher Schweregrad wur­den bei männ­li­chen Mäusen festgestellt.

Die IV-Verabreichung des mRNA-Impfstoffs indu­zier­te die Apoptose von Kardiomyozyten und die mRNA- und Proteinexpression von SARS-CoV-2-Spike im Gewebe

Um fest­zu­stel­len, ob Apoptose [eine Form des pro­gram­mier­ten Zelltods, AA] in Kardiomyozyten indu­ziert wur­de, wur­de die TUNEL-Immunfluoreszenzfärbung zum Nachweis der DNA-Fragmentierung in apo­pto­ti­schen Zellen ver­wen­det. Apoptotische Kardiomyozyten wur­den in der IV-Gruppe signi­fi­kant häu­fi­ger gefun­den als in der IM-Gruppe oder der NS-Gruppe. Apoptotische Kardiomyozyten, die sowohl spo­ra­disch als auch als gro­ße Foci ver­teilt waren, wur­den in 75% der IV-Gruppe bei 1dpi (6/8) und 38,5% bei 2dpi (5/13) gefun­den (p<0,05).

Um zu ver­ste­hen, ob der mRNA-Impfstoff Kardiomyozyten trans­fi­zie­ren kann, um das SARS-CoV2-Spike-Protein zu expri­mie­ren, ver­wen­de­ten wir eine Immunfärbung zum Nachweis von SARS-CoV‑2 S‑RBD und zeig­ten gele­gent­lich posi­ti­ve Kardiomyozyten, infil­trie­ren­de Immunzellen und vasku­lä­re Endothelzellen im Myokard und Perikard in der IV‑, aber nicht in der IM-Impfstoff- oder NS-Kontrollgruppe. Mittels RT-qPCR war die Menge an COVID-19 mRNA SpikeRBD-Genkopien im Herzgewebe in der IV-Gruppe signi­fi­kant höher als in der IM-Gruppe bei 1dpi . Obwohl kei­ne sta­tis­tisch signi­fi­kan­ten Unterschiede gefun­den wur­den, war die mitt­le­re Menge an Spike-RBD mRNA in der IV-Gruppe höher als in der IM-Gruppe zu allen ande­ren Zeitpunkten.

Die IM-Verabreichung des mRNA-Impfstoffs führ­te nur zu einer leich­ten Myokardstauung und einem Ödem

Bei der Autopsie oder im Low-Power-Scan wur­den kei­ne grob sicht­ba­ren Veränderungen am Herzen der IM-Gruppe fest­ge­stellt. Die H&E‑Schnitte zeig­ten bei 1dpi eini­ge myo­kar­dia­le Gefäßverstopfungen und leich­te inter­s­ti­ti­el­le Ödeme. Degenerative Veränderungen der Kardiomyozyten wur­den gele­gent­lich bei 2dpi gefun­den. Bei 1 oder 2dpi wur­den kei­ne offen­sicht­li­che Immunzellinfiltration, Kardiomyozytennekrose oder TUNEL-posi­ti­ve apo­pto­ti­sche Zellen gefun­den. Die Veränderungen reich­ten nicht aus, um die his­to­lo­gi­schen Kriterien einer Myokarditis zu erfül­len. Bemerkenswert ist, dass die Expression des SARS-CoV-2-Spike-Proteins nur in den infil­trie­ren­den Immunzellen im Oberschenkelmuskel 1dpi in der IM-Gruppe gefun­den wur­de. In den Skelettmuskelzellen war kei­ne Degeneration, Nekrose oder SARS-CoV-2-Proteinexpression zu erkennen.

Die Verabreichung des mRNA-Impfstoffs indu­zier­te eine ent­zünd­li­che Zytokin/Chemokin-Reaktion im Herzen und erhöh­te Serum-Troponin- und Zytokin/Chemokin-Spiegel

Die RT-qPCR-Untersuchung zeig­te eine erhöh­te mRNA-Expression von IFN‑α/β, IL‑6, TNF‑α, CXCL10 und CCL3 in den Homogenaten des Herzgewebes der IV-Gruppe, wobei IFN‑β, IL‑6 und TNF‑α bei 2dpi signi­fi­kant höher waren als bei 1dpi. Wie bei der IM-Gruppe wur­den alle getes­te­ten ent­zünd­li­chen Zytokine/Chemokine im Herzgewebe bei 1dpi vor­über­ge­hend hoch­re­gu­liert und gin­gen dann bei 2dpi zurück. Aber IL‑1 β Expression war signi­fi­kant höher im Herzgewebe von männ­li­chen als weib­li­chen Mäusen bei 2dpi.

Ein auf Beads basie­ren­der Multiplex-Zytokin/Chemokin-Durchflusszytometrie-Test zeig­te, dass die IM-Gruppe bei 1dpi signi­fi­kant höhe­re Serumkonzentrationen von Zytokinen/Chemokinen auf­wies, die bei 2dpi abnah­men. Erhöhte Serumkonzentrationen von Zytokinen/Chemokinen wur­den in der IV-Gruppe bei 1dpi fest­ge­stellt, aber nur CXCL10 und CCL5 waren signi­fi­kant höher als in der NS-Kontrollgruppe. Ein Enzymimmunoassay zeig­te, dass die Serumtroponinwerte der IV-Gruppe (1328,2+325,8pg/ml) signi­fi­kant höher waren als die der IM-Gruppe (237,5+121,2pg/ml) und der NS-Gruppe (215+115,9pg/ml). (p<0,0001; Tabelle 1)

Histopathologische Veränderungen des Herzens 7dpi und 14dpi nach der ers­ten Dosis und 2 Tage nach der zwei­ten Dosis, die 14 Tage nach der ers­ten Dosis ver­ab­reicht wurde

Bei 7dpi zeig­te das Herz der Mäuse in der IV-Gruppe anhal­ten­de Veränderungen der Myoperikarditis, wäh­rend die IM-Gruppe nur vasku­lä­re Stauungen, myo­kar­dia­le Ödeme und gele­gent­li­che Herde der Kardiomyozytendegeneration zeig­te. Bei 14dpi zeig­ten 4/6 (66,7%) der Mäuse in der IV-Gruppe grob sicht­ba­re wei­ße Flecken über dem vis­ze­ra­len Perikard, und 6/6 (100%) wie­sen Veränderungen der Myoperikarditis auf, ver­gli­chen mit nur leich­ten dege­ne­ra­ti­ven Veränderungen in der IM-Gruppe.

Zwei Tage nach der zwei­ten Dosis des mRNA-Impfstoffs ent­wi­ckel­ten 4/9 (44,7 %) und 2/6 (33,3 %) der Mäuse in der IM/IV-Gruppe bzw. der IV/IM-Gruppe grob sicht­ba­re wei­ße Flecken über dem vis­ze­ra­len Perikard. Beide Gruppen zeig­ten dif­fu­se­re und schwe­re­re Veränderungen der Myoperikarditis mit Herden von leich­ten Myokardblutungen, die sowohl das rech­te als auch das lin­ke Herz betra­fen. Darüber hin­aus zeig­ten die Zytokin-/Chemokinwerte im Serum, die mit Hilfe eines per­len­ba­sier­ten Durchflusszytometrie-Assays bestimmt wur­den, einen signi­fi­kan­ten Anstieg von IFN‑γ , TNF‑α und CXCL10 bei 2dpi nach der intra­ve­nö­sen Impfung, was dar­auf hin­deu­tet, dass der intra­ve­nö­se Impfstoff die Entzündungsreaktionen ver­stärkt, wäh­rend CCL2 sowohl nach intra­ve­nö­ser als auch nach intra­ve­nö­ser Impfung erhöht war.

IV mRNA-Impfstoffverabreichung führ­te zu his­topa­tho­lo­gi­schen Veränderungen in der Leber

H&E‑gefärbte Schnitte des Lebergewebes der IV-Gruppe zeig­ten dif­fu­se bal­lon­ar­ti­ge Degeneration von Hepatozyten und foka­le Hepatozytennekrose bei 1 bis 2dpi, wäh­rend das Lebergewebe der IM-Gruppe viel mil­de­re Veränderungen ohne Hepatozytennekrose bei 1 bis 2dpi zeig­te. Die Expression von SARS-CoV-2-Spike RBD durch Immunfärbung wur­de gele­gent­lich in Hepatozyten der IV‑, nicht aber der IM-Gruppe beob­ach­tet. Abgesehen von eini­gen Gefäßverstopfungen in der Lunge waren die H&E‑gefärbten Schnitte von Milz, Gehirn und Niere bei 1 bis 2dpi unauf­fäl­lig (ergän­zen­de Abbildung 1C).

DISKUSSION

In einem Balb/c‑Mausmodell mit männ­li­chen und weib­li­chen Mäusen führ­te die intra­ve­nö­se, nicht aber die intra­mus­ku­lä­re Verabreichung des COVID-19 mRNA-Impfstoffs inner­halb von 2dpi zu einem raschen Ausbruch einer mul­ti­fo­ka­len Myoperikarditis mit erhöh­tem Serumtroponin, Degeneration der Kardiomyozyten und Veränderungen sowohl durch Nekrose als auch durch Apoptose, einem angren­zen­den ent­zünd­li­chen Infiltrat mono­nu­kleä­rer Zellen, einem inter­s­ti­ti­el­len Ödem und einer vis­ze­ra­len perikar­dia­len Kalzifizierung. Darüber hin­aus stie­gen die IL-1β‑, IFN-β‑, IL-6- und TNF-α-Expressionswerte in der IV‑, nicht aber in der IM-Gruppe von 1dpi bis 2dpi signi­fi­kant an. Insgesamt erfüll­ten die Befunde die Dallas- und immun­histo­che­mi­schen Kriterien der Myokarditis. Ähnlich wie bei den Ergebnissen der kar­dia­len Magnetresonanztomographie bei Myokarditis beim Menschen war der auf­fäl­ligs­te Ort der foka­len Beteiligung die perikar­dia­le Seite der Vorhof- und Ventrikelwände. Bemerkenswerterweise war die Myoperikarditis sub­kli­nisch, und die Veränderungen blie­ben bestehen, schrit­ten aber inner­halb von 14dpi nicht wei­ter fort. Diese his­topa­tho­lo­gi­schen Veränderungen der Myoperikarditis ver­schlech­ter­ten sich jedoch und wur­den nach der zwei­ten Boosting-Dosis, die 14 Tage nach der ers­ten Priming-Dosis ent­we­der als Infusion oder als Infusion ver­ab­reicht wur­de, eher dif­fus. Während Balb/c‑Mäuse aus­gie­big für die Modellierung von Myokarditis auf­grund von vira­len, pro­to­zo­en­be­ding­ten und auto­im­mu­nen Insulten ver­wen­det wur­den, kann die Myokardmineralisierung bei Inzucht-Labornagern spon­tan mit dem Alter auf­tre­ten. Wir haben die­se Möglichkeit jedoch durch den Nachweis hoch­si­gni­fi­kan­ter Unterschiede in den gro­ben patho­lo­gi­schen und his­to­lo­gi­schen Veränderungen der Myoperikarditis zwi­schen Mäusen, die mit IV-Impfstoff geimpft wur­den, und Mäusen, die mit IM-Impfstoff oder NS-Kontrolle geimpft wur­den, ausgeschlossen.«

Zweite Dosis verschlimmert Myoperikarditis deutlich, was auch mit den klinischen Befunden bei Menschen vereinbar ist

»Akute Myokardverletzungen auf­grund von Überempfindlichkeits-Myokarditis wur­den nach Pockenimpfstoffen in einer Häufigkeit von 12,3 bis 463 Fällen pro 100 000 berich­tet und sehr sel­ten mit ande­ren Gelbfieber- und Grippeimpfstoffen in Verbindung gebracht. COVID-19 mRNA-Impfstoffe wur­den mit Myoperikarditis in Verbindung gebracht, und zwar mit einer Rate von 12,6 bis 24 Fällen pro Million nach einer zwei­ten Dosis. Die kli­ni­schen Manifestationen wie aku­te Brustschmerzen, Dyspnoe, Arrhythmie, erhöh­te Serumtroponinwerte, elek­tro­kar­dio­gra­fi­sche und gado­li­ni­um­ver­stärk­te kar­dia­le MRT-Veränderungen began­nen häu­fig 3 bis 5 Tage nach der zwei­ten Impfdosis oder gele­gent­lich nach der ers­ten Dosis. Zwei Patienten ohne mess­ba­res SARS-CoV-2-Spike-IgG stell­ten sich kurz nach ihrer ers­ten Impfstoffdosis vor, was dar­auf hin­deu­tet, dass eine Myokardschädigung bereits nach einer ein­zi­gen Dosis des mRNA-Impfstoffs auf­tre­ten kann, wie in unse­rer vor­lie­gen­den Studie gezeigt wur­de. Darüber hin­aus hat die zwei­te Dosis des mRNA-Impfstoffs, die 14 Tage nach der ers­ten Dosis ent­we­der per Injektion oder intra­ve­nös ver­ab­reicht wur­de, die Myoperikarditis deut­lich ver­schlim­mert, was auch mit den kli­ni­schen Befunden bei Menschen ver­ein­bar ist.

Die Pathogenese einer früh ein­set­zen­den Myoperikarditis bei IV-geimpf­ten Mäusen ist unklar. Hier konn­ten wir zei­gen, dass das SARS-CoV-2-Spike-Protein gele­gent­lich in Kardiomyozyten 1dpi der IV-mRNA-Vakzine expri­miert wur­de, obwohl die­se Expression häu­fi­ger in den infil­trie­ren­den Immunzellen im Myokard und im vis­ze­ra­len Perikard statt­fand. Wir haben bereits gezeigt, dass die Replikation von SARS-CoV‑1 zu einer beträcht­li­chen Anhäufung stark modi­fi­zier­ter vira­ler Transmembranproteine, wie z. B. "Unfolded Spike", im endo­plas­ma­ti­schen Retikulum führt, die des­sen Faltungskapazität schnell über­schrei­ten und zu Stress und der "Unfolded Protein Response" füh­ren. Wenn die Schädigung des endo­plas­ma­ti­schen Retikulums schwer­wie­gend oder anhal­tend ist, löst die Reaktion auf unge­fal­te­te Proteine die Apoptose aus. Das glei­che In-vitro-Phänomen wur­de bei SARSCoV‑2 beob­ach­tet. Weitere Studien zur Pathogenese sind gerechtfertigt.

Ein wei­te­rer mög­li­cher ursäch­li­cher Mechanismus der durch den mRNA-Impfstoff indu­zier­ten Myoperikarditis könn­te die über­mä­ßi­ge Aktivierung der Zytokinproduktion sein, von der auch berich­tet wur­de, dass sie bei Patienten, die wegen chro­ni­scher mye­loi­scher Leukämie, Virushepatitis und mul­ti­pler Sklerose mit Interferon behan­delt wur­den, eine rever­si­ble Myoperikarditis und Kardiomyopathie ver­ur­sacht. Die intra­ve­nö­se Injektion von inak­ti­vier­tem Typhusimpfstoff wur­de mit einer fort­schrei­ten­den radio­lo­gi­schen Kardiomegalie inner­halb von zwei Wochen in Verbindung gebracht. In unse­rer IM-Impfstoffgruppe wur­de jedoch trotz signi­fi­kant höhe­rer Serumspiegel pro­in­flamma­to­ri­scher Zytokine/Chemokine und Körpergewichtsverlust kein aus­rei­chen­des Ausmaß an Myokardschäden beob­ach­tet, das den his­topa­tho­lo­gi­schen Kriterien einer Myoperikarditis ent­spricht. Eine kar­dia­le Schädigung auf­grund einer Überempfindlichkeit gegen­über ande­ren Bestandteilen des mRNA-Impfstoffs ist unwahr­schein­lich, da sowohl in der IV- als auch in der IM-Gruppe ein ähn­li­ches Ausmaß an Schädigung auf­tre­ten sollte.

Sowohl Pfizer/BioNTech als auch Moderna haben deut­lich dar­auf hin­ge­wie­sen, dass ihre Impfstoffe nur per IM ver­ab­reicht wer­den soll­ten. In den aktu­el­len Richtlinien der CDC und der WHO wer­den jedoch kei­ne Vorsichtsmaßnahmen bei der Verabreichung von IM-Impfstoffen mehr emp­foh­len. Eine kur­ze Aspiration zur Blutrückführung wäh­rend der intra­mus­ku­lä­ren Injektion von Medikamenten als Präventivmaßnahme gegen ver­se­hent­li­che intra­ve­nö­se Injektionen war frü­her in den meis­ten Leitlinien ent­hal­ten. Diese Praxis ist umstrit­ten, da wis­sen­schaft­li­che Belege für den ver­meint­li­chen Nutzen die­ses Verfahrens bei der intra­mus­ku­lä­ren Injektion von Impfstoffen feh­len. Das CDC Pink Book 2020 und das Positionspapier der WHO von 2015 emp­feh­len, vor der Impfstoffinjektion nicht zu aspi­rie­ren, um die Schmerzen zu mini­mie­ren. Die Venen und Arterien inner­halb der Reichweite einer Spritzennadel im Deltamuskelbereich gel­ten als zu klein, um eine schnel­le IV-Injektion des Impfstoffs zu ermög­li­chen, ohne das Gefäß zu spren­gen. Aber auch für die­se Spekulation fehlt es an wis­sen­schaft­li­chen Beweisen.«

Lipid-Nanopartikel: gewisse Akkumulation im Herzen

»Eine wei­te­re Möglichkeit, einen hohen mRNA-Impfstoffspiegel im Blut zu errei­chen, ist die schnel­le Bewegung des Impfstoffs durch das Lymphsystem in den venö­sen Kreislauf. Wir wei­sen dar­auf hin, dass Pfizer In-vivo-Biodistributionsstudien mit IM-inji­zier­ten [3H]-markierten Lipid-Nanopartikeln (LNP) mRNA-Impfstoffen bei Ratten durch­ge­führt hat. Bei 2dpi kam es zu einer gewis­sen Akkumulation der Formulierung im Herzen, die jedoch viel gerin­ger war als die Konzentrationen in Leber oder Milz. Über eine ähn­li­che Tracer-Studie wur­de nicht berich­tet, wenn der mRNA-Impfstoff intra­ve­nös inji­ziert wird. Neben der Möglichkeit, das Herz über das sys­te­mi­sche arte­ri­el­le System zu errei­chen, könn­te die intra­ve­nös inji­zier­te SARS-CoV-2-mRNA theo­re­tisch Herzmuskelzellen über ein klei­ne­res venö­ses System (the­be­sia­ni­sches venö­ses Netzwerk) trans­fi­zie­ren, das aus einer Schicht vasku­lä­rer Endothelzellen besteht, die kon­ti­nu­ier­lich mit dem Endothel der vier Herzkammern ver­bun­den ist, ohne dass es zu Störungen durch Klappen kommt. Es wur­de berich­tet, dass die Verabreichung von phar­ma­ko­lo­gi­schen Therapien, Gentherapie, Wachstumsfaktoren und Stammzellen an das Myokard durch retro­gra­de venö­se Perfusion eine bes­se­re Myokardkonzentration erreicht. Darüber hin­aus kön­nen klei­ne­re mRNA-Impfstoff-Lipid-Nanopartikel (100 nm Durchmesser) wäh­rend der Diastole in die grö­ße­ren T‑Tubuli (Durchmesser >200 nm) von Kardiomyozyten gesaugt wer­den, nicht aber in die T‑Tubuli von Skelettmyozyten (Durchmesser 20–40 nm). Somit kann das T‑Tubuli-System der Kardiomyozyten mRNA-Impfstoff-Lipid-Nanopartikel wie ein Schwamm konzentrieren.

Interessanterweise beob­ach­te­ten wir auch eine bal­lon­ar­ti­ge Degeneration von Hepatozyten, ins­be­son­de­re in unse­rer IV-Gruppe, was mit der star­ken Verteilung der mRNA-Impfstoffformulierung in der Leber von IM-inji­zier­ten Ratten in der Bioverteilungsstudie und der mikro­sko­pi­schen Vakuolisierung von Portalhepatozyten in die­sen Ratten ver­ein­bar ist. Es gibt ver­ein­zel­te Berichte über Autoimmunhepatitis nach COVID-19 mRNA-Impfstoffen beim Menschen, die jedoch noch nicht durch Systeme zur Überwachung uner­wünsch­ter Wirkungen von Impfstoffen auf Bevölkerungsebene bestä­tigt wer­den konn­ten. Weitere Untersuchungen über den mög­li­chen Zusammenhang zwi­schen COVID-19-mRNA-Impfung und Autoimmunhepatitis sind erforderlich.«

Myoperikarditis nicht ausschließen bei Empfänglichkeit dafür, daß auch nur eine geringe Menge des mRNA-Impfstoffs durch eine intramuskuläre Injektion in den Körperkreislauf gelangt

»Zu den Einschränkungen unse­rer Studie gehört das Fehlen von Daten zur Erklärung des Zusammenhangs zwi­schen Myokarditis nach der Impfung und jün­ge­rem Alter oder männ­li­chem Geschlecht. Während unse­re männ­li­chen Mäuse ein ähn­li­ches Ausmaß an Myoperikarditis auf­wie­sen wie die weib­li­chen Mäuse, könn­te eine nied­ri­ge­re Impfstoffdosis Unterschiede in der Krankheitsanfälligkeit auf­zei­gen, die auf immu­no­lo­gi­sche Unterschiede oder die durch das Sexualhormon und das X‑Chromosom gesteu­er­te ACE2-Expression zurück­zu­füh­ren sind. Obwohl die his­to­lo­gi­schen Veränderungen im Herzen der IM-Gruppe nicht auf eine Myoperikarditis hin­aus­lie­fen, kön­nen wir die Möglichkeit einer offe­nen Myoperikarditis bei Individuen nicht aus­schlie­ßen, die mög­li­cher­wei­se emp­fäng­li­cher dafür sind, dass auch nur eine gerin­ge Menge des mRNA-Impfstoffs durch eine intra­mus­ku­lä­re Injektion in den Körperkreislauf gelangt. COVID-19 mRNA-Impfstoffe sind sicher und wirk­sam, und Myoperikarditis nach der Impfung ist sel­ten und selbst­li­mi­tie­rend. Unsere Studie deu­tet dar­auf hin, dass die intra­ve­nö­se Injektion von Impfstoffen teil­wei­se zu die­sem kli­ni­schen Phänomen bei­tra­gen könn­te, was ein Überdenken der Praxis der intra­ve­nö­sen Injektion ohne Aspiration recht­fer­tigt, die das Risiko einer ver­se­hent­li­chen intra­ve­nö­sen Injektion birgt. Eine Vergrößerung der mRNA-Impfstoff-Lipid-Nanopartikel oder eine Verringerung der Impfstoffdosis bei nor­ma­len Jugendlichen, um das Risiko einer Myoperikarditis zu ver­rin­gern, recht­fer­ti­gen wei­te­re Untersuchungen. Eine sorg­fäl­ti­ge his­topa­tho­lo­gi­sche Untersuchung des Herzens ist bei jedem Todesfall nach einer COVID-19-mRNA-Impfung erfor­der­lich, da die Myokarditis fokal sein oder sich bei älte­ren Patienten als ischä­mi­sche Herzerkrankung tar­nen kann.

Mögliche Interessenkonflikte. J.F.-W.C. erhielt Reisekostenzuschüsse von der Pfizer Corporation Hong Kong und der Astellas Pharma Hong Kong Corporation Limited und war ein­ge­la­de­ner Redner für Gilead Sciences Hong Kong Limited und Luminex Corporation. K.Y.Y. ist der Erfinder eines intra­na­sa­len Influenza-Vektors für SARS-CoV‑2. Die ande­ren Autoren erklär­ten keine

Interessenkonflikte. Alle Autoren haben das ICMJE-Formular zur Offenlegung mög­li­cher Interessenkonflikte ein­ge­reicht.«

(Hervorhebungen nicht im Original.)

10 Antworten auf „Studie mit harmlosem Titel und brisantem Inhalt“

  1. 静脉注射 COVID-19 mRNA 疫苗可在小鼠模型中诱发急性心肌心包炎。
    Die intra­ve­nö­se Injektion eines COVID-19-mRNA-Impfstoffs kann in einem Mausmodell eine aku­te myo­kar­dia­le Perikarditis auslösen. 

    结论 本研究提供的体内证据表明,无意中静脉注射 COVID-19 mRNA 疫苗可能诱发心肌心包炎。
    Schlussfolgerung Die in die­ser Studie vor­ge­leg­ten In-vivo-Beweise wei­sen dar­auf hin, dass eine ver­se­hent­li­che intra­ve­nö­se Injektion eines COVID-19-mRNA-Impfstoffs eine myo­kar­dia­le Perikarditis aus­lö­sen kann. 

    https://www.x‑mol.com/paper/1428214331002830848?adv

  2. Könnte das ein gelehr­ter Mensch bit­te ver­ein­fa­chen? Ich denk mir das so:
    Das Serum wird inji­ziert, ent­we­der in den Muskel oder die Vene(=zum Herz hin (Arterie=vom Herz weg)). Beide Male sind Effekte am Herzen erkenn­bar, mal etwas mehr (IV), mal etwas weni­ger (IM) Aber, egal wie gering die Dosis ist und egal wohin sie inji­ziert wird, es fin­det sich etwas. Dazu die Bemerkung, dass jede wei­te­re Dosis den Effekt verschlimmert.
    Ist es nicht nur eine Frage der Anzahl der Dosen, bis, selbst nach der Injektion in den Muskel, eben­falls schwe­re­re Probleme am Herzen ent­ste­hen kön­nen? Ist der zwei­fel­haf­te Schutz vor einem Virus, dass, nor­ma­ler­wei­se, Schnupfen und Fieber ver­ur­sa­chen kann, die, mit jeder wei­te­ren Spritze, stei­gen­de Gefahr einer Herzmuskelentzündung, wert? Versterben läßt sich in bei­den Fällen und eher noch an der Entzündung immer­hin am Herzen.
    Wo lie­ge ich falsch?

    1. @Benjamin: bin kein Mediziner. 

      Das Serum wird inji­ziert, ent­we­der in den Muskel oder die Vene(=zum Herz hin (Arterie=vom Herz weg)). Beide Male sind Effekte am Herzen erkenn­bar, mal etwas mehr (IV), mal etwas weni­ger (IM) Aber, egal wie gering die Dosis ist und egal wohin sie inji­ziert wird, es fin­det sich etwas. Dazu die Bemerkung, dass jede wei­te­re Dosis den Effekt verschlimmert.

      Ich ver­ste­he es auch so.

  3. Es erstaunt, dass die Sache mit der Autoimmunhepatitis nicht wei­ter Beachtung fand und fin­det. Sowas ist näm­lich echt fies, weil eine sol­che Hepatitis sich nur schwer von einer Säuferleber oder eben einer Hepatits A/B/C unter­schei­den lässt. Auch wer­den die Opfer eines sol­chen Problems nicht zwin­gend zum Arzt gehen, da sie ein­fach nur dau­ernd müde oder abge­schla­gen oder auch nur etwas weni­ger leis­tungs­fä­hig sein werden.
    Auch die Sache mit der Autoimmunreaktion auf Thrombozyten nach einer Bildung von Adenovirus-Thrombozyten-Verklumpungen (Vektorimpfstoffe) wird mir etwas zu sel­ten the­ma­ti­siert. Eine Immunreaktion auf Gerinnungsfaktoren im Blut hört sich für mich eini­ger­ma­ßen gefähr­lich an … nicht dass das Immunsystem dafür sorgt, dass Betroffene plötz­lich Bluter sind.
    Schade eigent­lich, dass die nicht näher auf die Verteilung der Vaccine über das Lymphsystem und des­sen Übergänge ins Blutsystem ein­ge­hen. Gibt im Text nur eine kur­ze Stelle ohne nähe­re Beschreibung dazu.
    Man könn­te ja nun mei­nen: "ist doch alles bes­tens, wird ja nicht IV gepiekst" – so rich­tig toll ist es jedoch nicht, dass das Auftreten der wirk­lich gefähr­li­chen Wirkungen nun aus­schließ­lich von der Aufmerksamkeit, Sorgfalt und Erfahrung des piek­sen­den Personals und einer gehö­ri­gen Portion Glück (Vene auf dem Weg ver­letzt? Arterie erwischt? Nerv nebst Lymphgefäß erwischt?) abhängt. Achja – und natür­lich soll­te man als Impfling kein durch­trai­niert fit­ter Mann mit grö­ße­ren Testosteronansammlungen, erhöh­tem Adrenalinspiegel oder ande­ren gefäß­er­wei­tern­den Zuschlägen sein. Das ver­grö­ßert die Chance, dass Impfstoff aus dem intra­mus­ku­lä­ren Vorrat in ver­letz­te Blutgefäße ein­drin­gen und sich ver­tei­len kann.

  4. Meine These:

    Gelangt der Giftcocktail namens "Impfstoff" direkt und "ver­se­hent­lich" (man beach­te die Divergenz in den Empfehlungen zwi­schen sog. WHO/Gates und dem Pfizer) in ein Gefäß und somit in die Blutbahn: unmit­tel­bar ein­tre­ten­de "Nebenwirkungen". (Wodarg ver­wies schon vor einem, Jahr hierauf.)

    Gelangt der Cocktail in den Muskel: wer­den die "Nebenwirkungen" spä­ter, das heißt nicht unmit­tel­bar, auftreten.

    "Geimpfte", viel Glück noch!

  5. "Ein kur­zes Zurückziehen des Spritzenkolbens, um eine Blutaspiration aus­zu­schlie­ßen, könn­te eine Möglichkeit sein, die­ses Risiko zu verringern."
    (sie­he oben)

    Es ist in der medi­zi­ni­schen Praixs üblich einen Aspirationsversuch vor dem Drücken des Spritzenkolbens durchzuführen.
    Warum das bei Corona-Impfungen unter­blei­ben soll, bleibt ein Rätsel.

    1. Das soll unter­blei­ben, weil die­se Aspirationsversuche einer­seits vor­sich­tig gemacht wer­den müs­sen um kei­nen Schaden zu set­zen wo vor­her noch kei­ner war. Und weil die Impfspritzen wohl doch schon recht voll sind. Außerdem ist das für den Patienten ein eher unan­ge­neh­mer Vorgang.
      Das Personal, wel­ches da die Spritzen setzt, ist wohl auch nicht über­all auf die­sem Planeten gera­de über­qua­li­fi­ziert für die­sen Job. Meist wird es sich um Krankenschwestern oder Artzhelfer han­deln. Ich krieg auch jedes­mal 's Kotzen, wenn mal wie­der im TV so 'ne Dauerschleife eines Impflings mit Spritze im Arm los­ge­tre­ten wird. Da set­zen sie die Spritze und statt nun sofort los­zu­le­gen, wird erst­mal irgend­wie umge­grif­fen, wer­den die Finger sor­tiert und mit der Nadel im Muskel gerührt. Wenn se dann end­lich den Kolben gedrückt haben und der Stoff im Arm ist, wird noch­mal 'n biss­chen rum­ge­rührt bis der Impfende end­lich das abde­cken­de Zellstoffpad vom ande­ren Ende des Zimmers geholt hat. Natürlich kann man das Pad nicht bereits bei Beginn in einer Hand hal­ten und mit der ande­ren die Spritze set­zen. Natürlich kann die­se wirk­lich win­zi­ge Spritze nicht mit 'nem Finger der sel­ben Hand ohne umgrei­fen geleert werden.
      Ja – die Annahme, dass das genau so und von eben­sol­chen Fehlbesetzungen über­all ver­ab­reicht wird, ist eines der Hinderungs-i-tüp­fel­chen auf dem Nein für mich.

  6. Das gilt Lanka zufol­ge für alle Impfstoffe, die Adjuvanzien sind so gif­tig, dass man sie in den Muskel sprit­zen muss damit der Impfling nicht sofort tot umfällt.

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