Was ist Gentherapie?

Für die Deut­sche Gesell­schaft für Gen­the­ra­pie e.V. ist die Sache klar:

»Die Gen­the­ra­pie ist eine rela­tiv jun­ge Dis­zi­plin der bio­me­di­zi­ni­schen For­schung, die durch Ein­schleu­sung (Gen­trans­fer) von Nukle­in­säu­ren (DNS, RNS) in Zel­len des mensch­li­chen Kör­pers ver­sucht, erwor­be­ne oder ver­erb­te Erkran­kun­gen zu behan­deln. Der Trans­fer von funk­tio­nell akti­ven Genen bzw. Gen­ab­schnit­ten oder regu­la­to­risch wirk­sa­mer RNS in Kör­per­zel­len kann auf unter­schied­li­che Wei­se erfol­gen… Bei der in vivo Gen­the­ra­pie wird der Vek­tor lokal oder sys­te­misch in den Kör­per des Pati­en­ten ein­ge­bracht. Im Fal­le des loka­len in vivo Gen­trans­fers wird der Vek­tor direkt an die­je­ni­ge Stel­le appli­ziert, an der die Expres­si­on der ein­ge­brach­ten Nukle­in­säu­re erfol­gen soll, wäh­rend bei einem sys­te­mi­schen in vivo Gen­trans­fer eine Appli­ka­ti­on des Vek­tors in die Blut­bahn erfolgt.«
dg​-gt​.de

Das klingt nicht nach einer Bestä­ti­gung der "Gegen­re­de" von Ema­nu­el Wyler in der Ber­li­ner Zei­tung (s. Erst de‑, jetzt repu­bli­ziert), in wel­cher er kate­go­risch aus­schloß, daß die mRNA-"Impfungen" als Gen­the­ra­pie ver­stan­den wer­den kön­nen. Dabei ist die Fach­ge­sell­schaft sich sicher. In einem am 20.4.22 ver­öf­fent­lich­ten Posi­ti­ons­pa­pier "Gen­the­ra­pie „Made in Ger­ma­ny“: Eine his­to­ri­sche Per­spek­ti­ve, Ana­ly­se des Sta­tus Quo und Hand­lungs­emp­feh­lun­gen der Deut­schen Gesell­schaft für Gen­the­ra­pie" ist zu lesen:

»… Eine kurz­fris­ti­ge In-vivo-mRNA-Expres­si­on stellt eine inter­es­san­te Per­spek­ti­ve für die pas­si­ve Immun­the­ra­pie auf der Grund­la­ge einer „Tumorimp­fung“ dar. In die­se Rich­tung ent­wi­ckel­ten Ugur Sahin und Kol­le­gen in Mainz eine Lipidna­no­par­ti­kel­for­mu­lie­rung von Tumo­ran­ti­gen­co­die­ren­der mRNA und beleg­ten damit den In-vivo-Trans­fer auf den­dri­ti­sche Zel­len sowie Anti­tu­morIm­m­un­re­ak­tio­nen. Die­ses Kon­zept wur­de von BioNTech und Pfi­zer auf die welt­weit ein­ge­setz­ten mRNA-basier­ten SARS-CoV-2-Impf­stof­fe über­tra­gen…«
d6a27bf6-9c2f-4d3f-8359–1cb2d86b3d4d.usrfiles.com (ohne Fuß­no­ten zitiert)


Für sei­ne The­se benennt Wyler einen Auf­satz im Jour­nal of Law and Bio­sci­en­ces von 2018 mit dem Titel „Is it ‚gene the­ra­py‘?. Dort gibt es durch­aus Inter­es­san­tes zu lesen:

»NIH-Direk­tor Fran­cis S. Coll­ins und FDA-Kom­mis­sar Scott Gott­lieb kün­dig­ten kürz­lich an, dass die Geneh­mi­gung des Bera­ten­den Aus­schus­ses für rekom­bi­nan­te DNA ("RAC") für die "Gen­the­ra­pie" nicht mehr erfor­der­lich sei, weil "es nicht mehr genü­gend Bewei­se für die Behaup­tung gibt, dass die Risi­ken der Gen­the­ra­pie völ­lig ein­zig­ar­tig und unvor­her­seh­bar sind".«

Für die US-Behör­den stel­len gen­the­ra­peu­ti­sche Medi­ka­men­te also nichts ande­res dar als ein belie­bi­ger her­kömm­li­cher Hus­ten­saft. Wei­ter heißt es dort:

»Der Begriff ist auch mit erheb­li­chen Pro­ble­men bei der Preis­ge­stal­tung von Arz­nei­mit­teln ver­bun­den, da "Gen­the­ra­pien" im Ver­gleich zu ande­ren fort­schritt­li­chen Bio­the­ra­peu­ti­ka höhe­re Prei­se zu ver­lan­gen schei­nen. Und das Auf­kom­men von gen­tech­nisch ver­än­der­ten Ex-vivo-The­ra­pien, wie CAR‑T, hat die Ver­wen­dung des Begriffs wei­ter erschwert. Letzt­end­lich ist der Unter­schied zwi­schen der Bezeich­nung "Gen­the­ra­pie" und einer ande­ren The­ra­pie der Unter­schied zwi­schen einer Rei­he von regu­la­to­ri­schen Anrei­zen, einer ver­ein­fach­ten Zulas­sung, spe­zi­fi­schen Her­stel­lungs­richt­li­ni­en und wahr­schein­lich auch höhe­ren Prei­sen und öffent­li­cher Zurück­hal­tung.

Die Haupt­schwie­rig­keit bei der Defi­ni­ti­on der "Gen­the­ra­pie" besteht heu­te dar­in, gene­ti­sche Ver­än­de­run­gen zu kate­go­ri­sie­ren, die nicht direkt ein patho­ge­nes Gen in vivo verändern…«

Im Sin­ne der oben genann­ten Zie­le folgt dann die Stel­le, auf die Wyler sich stützt und stürzt:

»Wir schla­gen vor, dass "Gen­the­ra­pie" – im lai­en­haf­ten, wis­sen­schaft­li­chen und recht­li­chen Sin­ne – als eine absicht­li­che und vor­aus­sicht­lich dau­er­haf­te Ver­än­de­rung einer bestimm­ten DNA-Sequenz des zel­lu­lä­ren Genoms – d. h. der Sum­me der in einer Zel­le vor­han­de­nen DNA – zu einem kli­ni­schen Zweck defi­niert wer­den sollte.«

Wyler stellt fest: »Die mRNA-Impf­stof­fe wür­den nicht unter die­se Defi­ni­ti­on von Gen­the­ra­pie fal­len.« Zu beach­ten ist der Kon­junk­tiv. Doch auch die­se Autoren for­mu­lie­ren, was an die Aus­sa­gen der deut­schen Kol­le­gIn­nen erinnert:

»Schließ­lich wird bei der aug­men­tie­ren­den Gen­the­ra­pie, eben­falls durch die sta­bi­le Trans­fek­ti­on von gene­ti­schem Mate­ri­al, eine neue Funk­ti­on ein­ge­führt, die sonst im Ziel­zell­typ nicht vor­han­den wäre. Dazu gehö­ren meh­re­re Krebs­be­hand­lun­gen, bei denen gene­ti­sches Mate­ri­al, das für syn­the­ti­sche Immun­re­zep­to­ren kodiert, als Metho­de zur Ver­stär­kung der Immun­funk­ti­on gegen Tumo­re ein­ge­setzt wird…«

Die genetische Veränderung durch Viren, Lipid-Nanopartikel oder Zellen sollte immer noch als Gentherapie angesehen werden

Bis hier­hin hat Wyler offen­bar nicht gele­sen, womit er sich wenig von Lau­ter­bach und Dros­ten unterscheidet:

»Im Rah­men unse­rer Defi­ni­ti­on hal­ten wir es auch für wich­tig, klar­zu­stel­len, was unse­re Defi­ni­ti­on der Gen­the­ra­pie nicht beinhal­tet. Unse­re Defi­ni­ti­on ist nicht spe­zi­fisch für einen Vek­tor oder einen Mecha­nis­mus. Was den Vek­tor betrifft, so soll­te die gene­ti­sche Ver­än­de­rung durch Viren, Lipid-Nano­par­ti­kel oder Zel­len immer noch als Gen­the­ra­pie ange­se­hen wer­den. Wir sehen kei­nen Grund, war­um ein Vek­tor unter die Gen­the­ra­pie fal­len soll­te und ein ande­rer nicht; die gene­ti­sche und funk­tio­nel­le Ver­än­de­rung des Genoms bleibt die gleiche…«

Es bleibt also die Fra­ge, ob die Lipid-Nano­par­ti­kel der "Impf­stof­fe" eine "neue Funk­ti­on ein­füh­ren, die sonst im Ziel­zell­typ nicht vor­han­den wäre". Um die­se Fra­ge drückt sich Wyler. Die Ant­wort kann nicht das juris­ti­sche Weg­de­fi­nie­ren von EU-Behör­den sein.

Update: Als zwei­ten Beweis führt Wyler an:

»Ähn­lich äußert sich die US-ame­ri­ka­ni­sche Gesell­schaft für Gen- und Zell­the­ra­pie (ASGCT): „Gene the­ra­py is the intro­duc­tion, rem­oval, or chan­ge in the con­tent of a person’s gene­tic code with the goal of trea­ting or curing a dise­a­se.“ Also auch hier: Gen­the­ra­pie ist die Ände­rung der gene­ti­schen Aus­stat­tung einer Per­son, was die mRNA-Impf­stof­fe nicht ein­schließt.«

Das Zitat trifft zu. Wie ver­ein­bart sich dies aber mit der Äuße­rung des Prä­si­den­ten jener Gesellschaft?

asgct​.org (11.12.20)

Auf der Sei­te der ASGCT ist zu lesen:

»Die heu­ti­ge FDA-Zulas­sung des COVID-19-Impf­stoffs BNT162b2 von Pfi­zer und BioNTech ist ein gro­ßer Tag für die USA und ein wich­ti­ger Mei­len­stein für den Bereich der Gen- und Zelltherapie.

Die­ser Impf­stoff ist nicht nur ein ent­schei­den­der Schritt zum Schutz der Men­schen vor einem Virus, an dem mehr als 1,5 Mil­lio­nen Men­schen gestor­ben sind und das die Kran­ken­haus­sys­te­me welt­weit über­for­dert. Es ist der ers­te von der FDA zuge­las­se­ne mRNA-Impf­stoff bzw. das ers­te zuge­las­se­ne mRNA-Arz­nei­mit­tel über­haupt und stellt den Höhe­punkt einer jahr­zehn­te­lan­gen For­schung dar, die nun die Sicher­heit und Wirk­sam­keit der Gen­the­ra­pie auf der Welt­büh­ne demons­triert.

Der Impf­stoff nutzt mRNA, um die Zel­len einer Per­son dar­auf zu pro­gram­mie­ren, vie­le Kopien eines Frag­ments des SARS-CoV-2-Virus zu pro­du­zie­ren. Das Frag­ment ver­an­lasst dann das Immun­sys­tem, den Kör­per anzu­grei­fen, wenn das ech­te Virus in den Kör­per ein­zu­drin­gen ver­sucht…«

Dan­ke für den Hin­weis an @Daniel J!


"Impfstoffe" sind Gentherapie

Erin­nert sei an die Wor­te des Bay­er-Vor­stands­mit­glieds Ste­fan Oel­rich auf dem Ber­li­ner World Health Sum­mit 2021:

»Ich sage immer ger­ne: Wenn wir vor zwei Jah­ren eine Umfra­ge in der Öffent­lich­keit gemacht hät­ten – "Wären Sie bereit, eine Gen- oder Zell­the­ra­pie in Ihren Kör­per zu inji­zie­ren?" – hät­ten wir wahr­schein­lich eine Ableh­nungs­quo­te von 95 % gehabt.«

Sie­he Nähe­res in "Impf­stof­fe" sind Gen­the­ra­pie, sagt Bay­er-Vor­stand und Charité-Aufsichtsratsmitglied

Wie die Indus­trie unmit­tel­bar in die Defi­ni­tio­nen ein­greift, wird geschil­dert in:

Wie U. Sahin und Ö. Türe­ci (Biontech) mit T. Hinz (PEI) der EMA regu­la­to­ri­sche Hin­wei­se gaben und dabei eine Achil­les­fer­se benannten

Herstellerfirma spricht von RNA-Gentherapeutika

Die Fir­ma Eche­lon Bio­sci­en­ces, die den u.a. für die Biontech-Pro­duk­te benö­tig­ten Hilfs­stoff Poly­ethy­len­gly­kol (PEG) her­stellt, ver­weist auf einen Arti­kel "Lipid Nano­par­tic­les for Deli­very of The­ra­peu­tic RNA Oli­go­nu­cleo­ti­des". Dar­in ist zu lesen:

»Zusam­men­fas­sung
Die Gen­the­ra­pie ist ein span­nen­des Gebiet, das das Poten­zi­al hat, neue wis­sen­schaft­li­che und the­ra­peu­ti­sche Auf­ga­ben zu lösen. Die Gen­the­ra­pie auf RNA-Basis hat in den letz­ten Jahr­zehn­ten bemer­kens­wer­te Fort­schrit­te gemacht. Den­noch ist eine effi­zi­en­te, ziel­ge­rich­te­te Ver­ab­rei­chung von RNA-The­ra­peu­ti­ka immer noch eine Vor­aus­set­zung für die kli­ni­sche Anwen­dung. In die­ser Über­sichts­ar­beit stel­len wir aktu­el­le Ver­ab­rei­chungs­me­tho­den für RNA-Gen­the­ra­peu­ti­ka auf der Basis von Lipid-Nano­par­ti­keln (LNPs) vor. Wir kon­zen­trie­ren uns auf die kli­ni­sche Attrak­ti­vi­tät der aktu­el­len RNA-NP und dis­ku­tie­ren die bestehen­den Her­aus­for­de­run­gen bei der Her­stel­lung und dem Scree­ning von LNP-Kan­di­da­ten für eine effek­ti­ve Umset­zung in Arz­nei­mit­tel für mensch­li­che Stoff­wech­sel­krank­hei­ten und Krebs.«

(Her­vor­he­bun­gen in blau nicht in den Originalen.)

12 Antworten auf „Was ist Gentherapie?“

  1. Also rele­vant für die Zulas­sung, Über­wa­chung usw. Ist doch die juris­ti­sche Defi­ni­ti­on der EMA. Es ist das recht­lich ver­bind­lich, was im Gesetz steht und nicht die eine oder ande­re Defi­ni­ti­on von Wis­sen­schaft­lern. Auf die­sen juris­ti­schen Sach­ver­halt bezieht sich ja auch das Autoren­kol­lek­tiv in der BZ. Denn war­um wird wohl in dem EMA Text Gen­the­ra­pie und dar­auf basie­ren­de Imp­fun­gen recht­lich abgegrenzt? 

    Wenn das den Wis­sen­schaft­lern nicht passt müs­sen sie for­dern das die recht­li­che Defi­ni­ti­on von Gen­the­ra­pie in der EMA Defi­ni­ti­on kon­kre­ter gefasst wird, so das die expli­zi­te Aus­nah­me der Imp­fung von die­ser ent­fal­len kann.

    1. "Wenn das den Wis­sen­schaft­lern nicht passt müs­sen sie for­dern das die recht­li­che Defi­ni­ti­on von Gen­the­ra­pie in der EMA Defi­ni­ti­on kon­kre­ter gefasst wird, so das die expli­zi­te Aus­nah­me der Imp­fung von die­ser ent­fal­len kann."

      DEFINITIONSMACHT darf nicht allein Wis­sen­schaf­ten über­las­sen werden.

  2. Etwas Bio­che­mie: Jeder Orga­nis­mus, also auch der des Men­schen erkennt kör­per­ei­ge­ne und kör­per­frem­de Stof­fe anhand spe­zi­fi­scher che­mi­scher Reak­tio­nen. Natür­lich auch die Nukle­in­säu­ren einer DNA (Ade­nin, Cytin, Gua­nin, Thy­min *). Die Rei­hen­fol­ge die­ser Nukle­in­säu­ren in einer DNA jedoch kann ein Orga­nis­mus gar nicht erken­nen, denn spez. Reak­tio­nen ein­zel­ner Nukle­in­säu­ren auf die der Kör­per tes­tet sind unab­hän­gig von deren Rei­hen­fol­ge in einer DNA.

    Wor­an erkennt ein Orga­nis­mus nun, ob es sich um Fremd-DNA han­delt oder um sei­ne Eige­ne? Oder um die DNA//RNA eines Virus? Anhand der Eiweiß­kör­per die dem Erb­gut als Ver­pa­ckung die­nen und um die sich die Helix einer DNA her­um­win­det (His­tone a, b und c)!

    Also von wegen Bau­plä­ne sprit­zen, auf die Ver­pa­ckung kommt es an!

    *) in einer RNA tritt Ura­cil anstel­le Thymin.

  3. https://​www​.gen​-ethi​sches​-netz​werk​.de/​c​o​r​o​n​a​/​2​5​8​/​w​a​s​-​b​r​o​d​e​l​t​-​d​e​r​-​g​e​r​u​e​c​h​t​e​-​k​u​e​che

    In einem ande­ren Text las ich, daß der Vor­stand des Netz­werks usw. sich in den letz­ten Jah­ren stark geän­dert hat. Ich bin gespannt, inwie­weit sich die dort auf­sge­stell­ten The­sen in der Wirk­lich­keit behaup­ten. Irgend­wie fin­de ich es fast pein­lich, wie zag­haft sich Kri­tik äußert, und wie falsch man­ches schon jetzt ein­deu­tig ist. Wie­der eine Ali­bi Orga­ni­sa­ti­on entlarvt?

  4. Die "Imp­fung" ist ja auch nur des­we­gen kei­ne "Gen­the­ra­pie", weil man (erst mit Ein­fueh­rung die­ser "Impf­sto­fe") *defi­niert* hat, dass als "Impf­stoff" an *Men­schen* ver­ab­reich­te Sub­stan­zen *nie­mals* als "Gen­the­ra­pien" gel­ten duer­fen. Es ist also eine "pder Defi­nii­ti­on" fest­ge­leg­te *Abwei­chung* von der bis dato gel­ten­den Ein­tei­lung (die sich auch aus­schliess­lich auf "Imp­fun­gen" und da auch nur auf an Men­schen ver­ab­reich­te "Imp­fun­gen" bezieht).

    Mir per­soen­lich ist die Defi­ni­ti­on von Gen­the­ra­pie lie­ber, wie sie am Anfang des Arti­kels ztiert wur­de und wie sie bis 2019 nahe­zu aus­nahms­los gegol­ten hat. Die "Aus­nah­me" wur­de erst waeh­rend der "Pan­de­mie" defi­niert, um fuer die­se "Impf­stof­fe" die viel stren­ge­ren Rege­lun­gen fuer "Gen­the­ra­peu­ti­ka" zu umge­hen (weil die­se dem "straf­fen Zeit­plan" zur Ein­fueh­rung der "Imp­fung" ent­ge­gen gestan­den haetten).

    Nur wol­len das vie­le nicht begrei­fen, weil "was nicht sein kann, das nicht sein darf" …

    1. In ers­ter Linie erzeu­gen die­se "Impf­stof­fe" Blut­ge­rinn­sel und wir­ken damit ähn­lich wie Des­in­fek­ti­ons­mit­tel. Eine Herz­mus­kel­ent­zün­dung ist nur die Fol­ge dessen.

  5. Guten Abend,

    ergän­zend sei noch erwähnt, dass der Prä­sid­ent­der Ame­ri­ka­ni­schen Gesell­schaft für Zell- und Gen­the­ra­pie (ASCGT) den mRNA-Impf­stoff BNT162b2 (Biontec/Pfizer) als Zitat: "(..) signi­fi­cant mile­stone for the field of gene and cell the­ra­py." bezeich­net hat. (1)

    Ich erwäh­ne das des­halb weil Wyler die ASCGT als zitie­rens­wert für sei­ne Wider­le­gung hält, aber grund­le­gen­de Wider­sprü­che sei­ner Kon­se­quent ignoriert.

    Was Wyler tat­säch­lich tut: er betreibt in sei­ner Gegen­re­de "Cher­ry­pi­cking" und wen­det Scho­pen­hau­ers Kunst­grif­fe der Eris­tik in Rein­kul­tur an, die Redak­teu­re der Ber­li­ner Zei­tung sind dem­ge­gen­über schein­bar der­ma­ßen unbe­darft, dass es weh tut.

    Freund­li­che Grüße,
    Daniel

    (1)https://asgct.org/publications/news/december-2020/pfizer-covid19-mrna-vaccine

  6. "es nicht mehr genü­gend Bewei­se für die Behaup­tung gibt, dass die Risi­ken der Gen­the­ra­pie völ­lig ein­zig­ar­tig und unvor­her­seh­bar sind".

    Das ist ein Fak­ten­check-style- Strohmann.

    Die­se Behaup­tung erhebt nie­mand, der sich an bereits erwor­be­nem Wis­sen ori­en­tiert. Es ist vor­her­seh­bar, dass spe­zi­el­le Risi­ken zu erwar­ten sind, und das gehört vor der Anwen­dung abge­klärt. "Völ­lig ein­zig­ar­tig" ist gar­nichts auf der Welt.

  7. hen­ning rosenbusch
    @rosenbusch_
    ·
    Nov 2, 2021
    War­um mel­den unse­re euro­päi­schen Nach­barn eigent­lich so vie­le Neben­wir­kun­gen, die es gar nicht gibt? 

    http://t.me/Rosenbusch
    https://​pbs​.twimg​.com/​m​e​d​i​a​/​F​D​L​g​9​z​l​X​M​A​I​3​w​F​O​?​f​o​r​m​a​t​=​j​p​g​&​n​a​m​e​=​s​m​all
    … [wei­ter unten]
    hen­ning rosenbusch
    @rosenbusch_
    ·
    Nov 3, 2021
    Rep­ly­ing to
    @MintNewbee

    @tom_zeh
    and
    @PanPagan
    Die größ­te Fach­ge­sell­schaft in Sachen Zell- und Gen­the­ra­pie welt­weitASGCT fei­ert die “Imp­fun­gen” in zig Arti­keln als Durch­bruch ihres Fachs. Und nennt sie Gen­the­ra­pie oder Gentherapie-Impfung.

    Ist es viel­leicht eher ten­den­zi­ös das weg­zu­las­sen, wie die @tagesschau
    ? I don’t know‍♂️
    https://​pbs​.twimg​.com/​m​e​d​i​a​/​F​D​S​3​R​b​T​X​0​A​M​C​q​O​m​?​f​o​r​m​a​t​=​j​p​g​&​n​a​m​e​=​s​m​all

    https://​twit​ter​.com/​A​S​G​C​T​h​e​r​a​p​y​/​s​t​a​t​u​s​/​1​4​5​5​9​9​7​8​8​2​6​8​3​7​6​8​838

  8. Warum stellt die überlastete Justiz nicht konsequent diese Verf. aus Opportunitätsgründen auf Kosten der Staatskasse ein? sagt:

    Jes­si­ca Hamed
    @jeha2019
    ·
    44m
    Wäh­rend Ver­wal­tungs­ge­rich­te Ent­schei­dung über Coro­nabe­schrän­kun­gen ver­wei­gern (zu gering­fü­gig), wer­den Ver­stö­ße dage­gen von den Straf­ge­rich­ten bis ins kleins­te (oft über­trie­ben & mit auf­fäl­li­ger Här­te) verfolgt.
    #Zwei­er­lei­Maß
    @lto_de
    @cobvl
    @RonenSteinke
    @schroeder_k

    1/2
    Quo­te Tweet
    Frie­de­mann Däblitz
    @dablitz_f
    ·
    Feb 17
    Rep­ly­ing to @DrScheuch and @Karl_Lauterbach
    Bes­ser als @DrScheuch und @Karl_Lauterbach weiß es wei­ter­hin LG Mün­chen II. In Beru­fung gegen Frei­spruch mei­nes Man­dan­ten (kei­ne Mas­ke im Frei­en) wg. SV-Gut­ach­ten Dr. Scheuchs in Aug’21 hat es statt Scheuch nur Viro­lo­gen gehört: Aero­sol­ver­tei­lung kein ziel­füh­ren­der Parameter
    Jes­si­ca Hamed
    @jeha2019
    War­um wird 02/23 mit 2 Sach­ver­stän­di­gen (!) (1. Instanz @DrScheuch
    , der angeb­lich zu wenig Exper­ti­se habe) noch über #Mas­ken­pflicht im Frei­en verhandelt?
    War­um stellt die über­las­te­te Jus­tiz nicht kon­se­quent die­se Verf. aus Oppor­tu­ni­täts­grün­den auf Kos­ten der Staats­kas­se ein? 2/2
    https://​twit​ter​.com/​j​e​h​a​2​0​1​9​/​s​t​a​t​u​s​/​1​6​2​7​6​0​2​1​0​2​6​9​1​1​7​6​449

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