Pilzinfektionen eine Haupttodesursache bei COVID-19-Patienten nach Langzeitbehandlung

Überraschende Ergebnisse bei Obduktionen von Covid-19-Toten gab es im Uniklinikum Regensburg. Zu fra­gen ist auch nach mul­ti­re­si­sten­ten Keimen.

»Die Ergebnisse über­rasch­ten die Pathologin: "Wir haben ver­schie­de­ne Pilze im Körper der Obduzierten in den ver­schie­den­sten Regionen des Körpers gefun­den“, sagt Evert. Da es sich dabei um unter­schied­li­che Pilzformen gehan­delt habe, sei aus­zu­schlie­ßen, dass etwa die Therapie oder die Beatmung dafür ver­ant­wort­lich sei. „Wir konn­ten zei­gen, dass Pilzintektionen ein kon­stan­ter und wich­ti­ger Befund bei der Obduktion von an Covid-19 ver­stor­be­nen Patienten nach einer lan­gen Therapiezeit sind, der bis­lang kli­nisch zu Lebzeiten nicht ent­deckt wur­de und einen signi­fi­kan­ten Beitrag zum Tod der Patienten lei­ste­te“, heißt es in den Ergebnissen der Studie, die erst vor weni­gen Tagen erschie­nen ist.«
mit​tel​baye​ri​sche​.de

Etwas anders liest sich eine Passage in der Studie selbst:

»Die Befunde des Makrophagen-Aktivierungssyndroms zusam­men mit Pilz-Superinfektionen deu­ten dar­auf hin, dass lang­fri­stig behan­del­te COVID-19-Patienten unter schwe­ren Immunpathologien lei­den, die Pilz-(Super)-Infektionen, ins­be­son­de­re Mucor- und Aspergillus-Spezies, begün­sti­gen. Schließlich haben wir gezeigt, dass kli­nisch unent­deck­te Pilzinfektionen eine Haupttodesursache bei COVID-19-Patienten nach Langzeitbehandlung sind.«

Bereits im August war auf doc​check​.com auf unent­deck­te Pilzinfektionen hin­ge­wie­sen wor­den, die "in der Corona-Pandemie häu­fi­ger auf­tre­ten" könn­ten. "Das lie­ge vor allem an der erhöh­ten Zahl von lang­zeit­be­atme­ten Patienten."

»Insbesondere immun­ge­schwäch­ten Patienten kann eine Pilzinfektion gefähr­lich wer­den. Übersichtsarbeiten zu Autopsiestudien konn­ten zei­gen, dass die inva­si­ve Aspergillose zu den am häu­fig­sten über­se­he­nen Diagnosen zählt und schät­zungs­wei­se nur die Hälfte der inva­si­ven Pilzinfektionen vor dem Tod dia­gno­sti­ziert wer­den.«

Die Regensburger Studie trägt den Titel "Autopsy fin­dings after long-term tre­at­ment of COVID-19 pati­ents with micro­bio­lo­gi­cal cor­re­la­ti­on" und wur­de am 20.1. auf link​.sprin​ger​.com ver­öf­fent­licht. In ihr ist zu lesen:

»Zusammenfassung

Zwischen April und Juni 2020, also wäh­rend der ersten Welle der pan­de­mi­schen Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19), wur­den 55 Patienten auf der Intensivstation des Universitätsklinikums Regensburg lang­fri­stig behan­delt. Die mei­sten von ihnen wur­den aus klei­ne­ren Krankenhäusern ver­legt, oft wegen der Notwendigkeit eines extra­kor­po­ra­len Membranoxygenierungssystems. Die Autopsie wur­de bei 8/17 COVID-19-erprob­ten Patienten nach Langzeitbehandlung (Mittelwert: 33,6 Tage) durch­ge­führt. Die Autopsie ergab, dass die typi­schen patho­lo­gi­schen Veränderungen, die in den frü­hen Stadien der Erkrankung auf­tre­ten (z. B. Thrombose, Endothelitis, Kapillaritis), in die­sem Stadium weni­ger aus­ge­prägt sind, wäh­rend schwe­re dif­fu­se Alveolarschäden und vor allem Koinfektionen mit ver­schie­de­nen Pilzarten die auf­fäl­lig­sten Befunde waren. Darüber hin­aus wur­den bei 7 von 8 Patienten Anzeichen eines Makrophagen-Aktivierungssyndroms fest­ge­stellt. Somit waren Pilzinfektionen eine füh­ren­de Todesursache in unse­rer Kohorte von schwer erkrank­ten Patienten und kön­nen das kli­ni­sche Management der Patienten ver­än­dern, ins­be­son­de­re bei Langzeitbehandlungen.

Einleitung

Die kli­ni­sche Autopsie ist ein unver­zicht­ba­res medi­zi­ni­sches Werkzeug, nicht nur zur Qualitätssicherung und Ausbildung, son­dern auch um unser Verständnis von Krankheiten zu ver­bes­sern und vor­an­zu­trei­ben. Insbesondere bei unbe­kann­ten und neu auf­tre­ten­den Krankheiten wie der pan­de­mi­schen Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) sind Obduktionen von größ­ter Bedeutung, um ein bes­se­res Verständnis der zugrun­de lie­gen­den Pathomechanismen und krank­heits­as­so­zi­ier­ten Veränderungen in ver­schie­de­nen Organen zu erlan­gen. In der frü­hen Phase der COVID-19-Pandemie in Deutschland wur­den Obduktionen auf­grund des unbe­kann­ten Infektionsrisikos nicht emp­foh­len. Nach der Intervention der aka­de­mi­schen Deutschen Gesellschaft für Pathologie und einer anschlie­ßen­den öffent­li­chen Diskussion wur­de die­se Empfehlung wider­ru­fen und Autopsien durch­ge­führt. Die ersten Autopsieuntersuchungen zeig­ten durch­weg ähn­li­che Veränderungen der Lunge und ande­rer Organe, ins­be­son­de­re bestehend aus neu­tro­phi­ler Kapillaritis, Mikrothrombose, pul­mo­n­a­ler Thromboembolie und Zeichen des Multiorganversagens sowie dif­fu­ser Alveolarschädigung (DAD). In spä­te­ren Stadien tre­ten Plattenepithelmetaplasien als Besonderheit und Lungenfibrose auf. In ein­zel­nen Artikeln wur­de eine höhe­re Prävalenz von COVID-19-asso­zi­ier­ten pul­mo­n­a­len Aspergillosen dis­ku­tiert, und es wur­den weni­ge Beobachtungen von inva­si­ven Aspergillosen bei Patienten mit COVID-19 berich­tet. Allerdings wur­de bis­her kei­ne syste­mi­sche Analyse von Autopsien durch­ge­führt, um die Inzidenz und den Beitrag von myko­ti­schen Infektionen im Verlauf der Erkrankung, ins­be­son­de­re in spä­te­ren Stadien, zu doku­men­tie­ren. Hier zei­gen wir, dass Pilzinfektionen ein kon­stan­ter und wich­ti­ger Befund in Autopsien von an COVID-19 ver­stor­be­nen Patienten sind, der zu Lebzeiten kli­nisch nicht erkannt wur­de, jedoch signi­fi­kant zum Tod der Patienten beiträgt…

Ergebnisse

Patientenmerkmale
Bei ins­ge­samt 47,1% (n = 8) der ver­stor­be­nen Patienten mit nach­ge­wie­se­ner COVID-19-Infektion am Universitätsklinikum Regensburg wur­de eine Ganzkörperautopsie durch­ge­führt (4 weib­lich, 4 männ­lich). … Alle Patienten erhiel­ten eine Maximaltherapie, ein­schließ­lich mecha­ni­scher Beatmung, Dialyse und ECMO…

Todesursache
Die Todesursache war in allen Fällen ein Multiorganversagen. In 6 Fällen war dies auf eine Sepsis zurück­zu­füh­ren, davon vier auf eine inva­si­ve Mykose. In zwei wei­te­ren Fällen ent­wickel­te sich das Multiorganversagen sekun­där zu einer pri­mä­ren schwe­ren respi­ra­to­ri­schen Insuffizienz. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Tod der Patienten in 50 % der Fälle in die­ser Serie auf eine Pilzsepsis zurück­ge­führt wer­den konnte…

Diskussion

Das Hauptziel die­ser Studie war die Untersuchung des Spektrums von Autopsiebefunden bei COVID-19-Patienten nach lang­jäh­ri­ger medi­ka­men­tö­ser Behandlung, wobei der Schwerpunkt auf mikro­bio­lo­gi­schen Befunden und ins­be­son­de­re auf myko­ti­schen Infektionen lag. Verglichen mit einer durch­schnitt­li­chen Autopsierate von weni­ger als 4 % in Deutschland, erreich­ten wir bei COVID-19-Patienten eine Autopsiehäufigkeit von 47 %…

Der kli­nisch wich­tig­ste Befund die­ser Untersuchung war der Nachweis einer inva­si­ven Mykose in inne­ren Organen in allen bis auf zwei Fälle. Zudem star­ben 50 % der Patienten an den Folgen der Mykose-Sepsis…

Besonders inter­es­sant war der Befund von inva­si­ven Infektionen mit Mucormyceten in P3 und P4… Bei Patienten mit schwe­rer, in der Gemeinschaft erwor­be­ner vira­ler Pneumonie, z. B. Influenza, oder bei Patienten, die eine Langzeitbeatmung erhal­ten, ist bis­her kein Risiko für eine Superinfektion mit Mucorales bekannt. Die Mukormykose ist typi­scher­wei­se eine sel­te­ne Infektion, die bei stark immun­sup­p­ri­mier­ten Patienten beschrie­ben wird, die an häma­to­lo­gi­schen Malignomen, soli­den Tumoren, Ketoazidose auf­grund von Diabetes mel­li­tus, Transplantation, Behandlung mit Steroiden und Myelosuppressiva, Eisenchelatortherapie und trau­ma­ti­schen Haut- und Weichteilinfektionen lei­den. P3 und P4 erhiel­ten eine Hydrocortison-Behandlung, die 60 mg Prednisolon/Tag ent­spricht, was im Bereich der emp­foh­le­nen Dexamethason-Dosis für schwe­re COVID 19-Patienten liegt, bevor die ersten Anzeichen einer Pilzinfektion fest­ge­stellt wur­den. Dies schließt jedoch nicht aus, dass die Infektion der Verabreichung von Steroiden vor­aus­ging. Die Steroide könn­ten ein Co-Faktor bei der Entwicklung der Mukormykose gewe­sen sein, obwohl dies im Allgemeinen kei­ne sehr häu­fi­ge Komplikation der Steroidtherapie ist. Zusätzliche Faktoren könn­ten dazu bei­getra­gen haben. Zum Beispiel pro­du­zier­te P3 wäh­rend der Erkrankung kei­ne SARS-CoV2-Antikörper. Daher könn­te bei die­sem Patienten ein unbe­kann­ter Immundefekt vor­lie­gen. Darüber hin­aus könn­te die bei schwe­rer COVID-19 beschrie­be­ne Immunmodulation die Entwicklung einer Mukormykose bei lang­zeit­be­atme­ten SARS-CoV-2-Patienten spe­zi­fisch unter­stüt­zen. Es gibt eine wei­te­re Studie, die Superinfektionen von COVID-19-Patienten mit Mucormyceten beschreibt. Die retro­spek­ti­ve Studie umfass­te 257 Patienten in der chi­ne­si­schen Provinz Jiangsu vom 22. Januar bis 2. Februar und berich­te­te über Infektionen mit Mucor spp. in 6 Fällen. Allerdings lit­ten die­se Patienten an einer leich­ten bis mit­tel­schwe­ren Erkrankung und es gab kei­ne histo­lo­gi­sche Bestätigung. Darüber hin­aus zeig­te eine ande­re Autopsiestudie eine Mucor-Infektion in 1/10 der unter­such­ten Fälle. Dieser Patient war 22 Tage lang intu­biert, aber ande­re kli­ni­sche Informationen konn­ten die­sem Bericht nicht ent­nom­men wer­den. Dennoch zeigt dies, dass Mykosen und spe­zi­ell Mucor-Infektionen kein loka­les Phänomen sind und ins­be­son­de­re im Verlauf der Erkrankung an Bedeutung gewin­nen können…

Histopathologische und myko­lo­gi­sche Befunde bei P1, P2 und P6 deu­te­ten auf eine inva­si­ve pul­mo­n­a­le Aspergillose hin, die eine infek­tiö­se Komplikation bei kri­tisch kran­ken Patienten dar­stellt und als Superinfektion bei beatme­ten Influenza-Patienten bekannt ist [15, 26], und bereits bei Patienten mit schwe­rer SARS-CoV-2-Pneumonie beschrie­ben wurde…

Systemische Pilzinfektionen bei COVID-19-Patienten sind in Einzelfällen beschrie­ben wor­den, wir konn­ten sie in die­ser Studie bei 6 von 8 unter­such­ten Patienten nach­wei­sen. In Übereinstimmung mit Gangneux emp­feh­len wir, bei lang­zeit­be­atme­ten SARS-CoV-2-Patienten an eine inva­si­ve Mykose ein­schließ­lich Mukormykose als Komplikation zu denken…

Alle unse­re Patienten hat­ten Komorbiditäten, aber nur eine Patientin war so krank, dass sie mög­li­cher­wei­se auch ohne die SARS-CoV-2-Infektion an einem chro­ni­schen Leberversagen mit aku­ter Leberdekompensation auf dem Hintergrund einer Leberzirrhose gestor­ben wäre. Die Befunde des Makrophagen-Aktivierungssyndroms zusam­men mit Pilz-Superinfektionen deu­ten dar­auf hin, dass lang­fri­stig behan­del­te COVID-19-Patienten unter schwe­ren Immunpathologien lei­den, die Pilz-(Super)-Infektionen, ins­be­son­de­re Mucor- und Aspergillus-Spezies, begün­sti­gen. Schließlich haben wir gezeigt, dass kli­nisch unent­deck­te Pilzinfektionen eine Haupttodesursache bei COVID-19-Patienten nach Langzeitbehandlung sind. Wir glau­ben, dass die­se wich­ti­ge Erkenntnis eine Änderung der der­zei­ti­gen mikro­bio­lo­gi­schen Screening-Strategien recht­fer­tigt, die auch die Implementierung geeig­ne­ter dia­gno­sti­scher Methoden bereits in den Krankenhäusern vor Ort beinhal­ten soll­te, um eine früh­zei­ti­ge Diagnose und anschlie­ßen­de spe­zi­fi­sche und damit hof­fent­lich erfolg­rei­che anti­my­ko­ti­sche Behandlung zu ermög­li­chen.«

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Hinter der rei­ße­ri­schen Überschrift "Superbug: Corona soll Ausbreitung von mul­ti­re­si­sten­tem Keim begün­sti­gen" auf rtl​.de steckt ein ern­stes Problem. Am 29.10. war dort zu lesen:

»Als wäre eine Pandemie mit einem sich schnell ver­brei­ten­den Virus, das Lungenschäden ver­ur­sacht und bis zum Tod füh­ren kann, noch nicht schlimm genug. Wie meh­re­re Mediziner beob­ach­te­ten, ver­brei­tet sich auch ein mul­ti­re­si­sten­ter Keim namens Candida auris gera­de ver­stärkt – und aus­ge­rech­net das Coronavirus soll der Grund dafür sein…

Der Hefepilz ist seit 2009 bekannt und brei­tet sich vor allem in Krankenhäusern schnell aus. Dort befällt er vor allem immun­ge­schwäch­te Patienten, bei denen er mit einer Sterberate von 30 bis 60 Prozent töd­lich ver­lau­fen kann.

Da wegen des Coronavirus mehr Menschen, vor allem sol­che mit schwa­chem Immunsystem, im Krankenhaus behan­delt wer­den müs­sen, füh­ren Experten einen Anstieg von Candida-auris-Infektionen in den USA auf das Coronavirus zurück, wie der "National Geographic" berichtet…

"Wir haben auch gese­hen, dass es in eini­ge der Notfallkrankenhäuser und auch in eini­ge COVID-19-Einheiten gelangt. Besorgniserregend ist, dass er, wenn er sich dort erst ein­mal ein­ge­ni­stet hat, schwer wie­der los­zu­wer­den ist." Es sei zwar noch zu früh, den Effekt ein­deu­tig zu bestä­ti­gen, doch im Jahr 2020 sei­en bis­her bereits 1.272 Fälle von Infektionen mit Candida auris regi­striert wor­den – und damit 400 Prozent mehr als noch 2018.

Gehen viele Covid-19-Todesfälle eigentlich auf das Konto von Candida auris?

Die tat­säch­li­che Zahl der Infektionen mit dem gefähr­li­chen Hefepilz könn­ten jedoch sogar noch weit höher sein. Das liegt dar­an, dass Patienten oft kei­ne Symptome zei­gen, wenn sie von dem mul­ti­re­si­sten­ten Keim befal­len sind. Todesfälle, die eigent­lich Covid-19 zuge­rech­net wer­den, könn­ten dem Artikel im "National Geographic" zufol­ge auch auf Candida auris zurückgehen.

Anuradha Chowdhary, Professorin an der University of Delhi in Indien, ist Spezialistin für die­sen Keim. Bereits im August ver­öf­fent­lich­te sie eine klei­ne Studie zu kri­tisch kran­ken Covid-19-Patienten, die auf einer Intensivstation in Delhi auf­ge­nom­men wur­den und Candidämie, eine Candida-Pilzinfektion im Blutkreislauf, ent­wickelt hat­ten. 10 von 15 die­ser Patienten wur­den posi­tiv auf Candida auris gete­stet, das sie wahr­schein­lich im Krankenhaus erwor­ben hat­ten. 6 der Patienten star­ben, da sie nicht auf die übli­chen Medikamente anschlu­gen. Die Experten setz­ten sich des­halb nun dafür ein, dass Corona-Patienten auch stich­punkt­mä­ßig auf Candida auris gete­stet wer­den.«

Am 1.7. war auf t‑online.de zu lesen:

»WHO warnt vor bakteriellen Infektionen nach Corona

… Die WHO hat Anfang Juni vor einem über­mä­ßi­gen Einsatz von Antibiotika in der Corona-Krise gewarnt. Die stark gestie­ge­ne Verabreichung von Antibiotika wer­de zu zuneh­men­den Resistenzen von Bakterien gegen die­se Mittel füh­ren, sag­te WHO-Generaldirektor Tedros Adhanom Ghebreyesus in einer Pressekonferenz. Die Zahl der Erkrankungen und Todesfälle durch bak­te­ri­el­le Infektionen wer­de wäh­rend der Pandemie und danach stei­gen…

Wann wer­den Antibiotika bei Covid-19 eingesetzt?
Antibiotika sind kein pro­ba­tes Medikament zur Behandlung von Covid-19, da sie gegen Bakterien und nicht gegen Viren wie das Coronavirus wir­ken. Viele Ärzte ver­ab­rei­chen den Patienten den­noch Antibiotika, um bak­te­ri­el­le Begleitinfektionen der Lungenerkrankung zu bekämpfen.

Die WHO kri­ti­siert die­se Vorsichtsmaßnahme. Nur eine gerin­ge Zahl der Covid-19-Patienten benö­ti­ge tat­säch­lich Antibiotika. Laut den WHO-Leitlinien soll­ten Ärzte des­halb bei leich­ten Verläufen die Therapie mit Antibiotika ver­mei­den, solan­ge kein kon­kre­ter Verdacht auf eine bak­te­ri­el­le Infektion besteht. Denn ist die Antibiotikagabe unbe­grün­det, kön­nen sich leicht Resistenzen entwickeln.

Auch in der deut­schen Leitlinie zur inten­siv­me­di­zi­ni­schen Behandlung von Covid-19-Patienten heißt es: "Eine pro­phy­lak­ti­sche Antibiotikagabe wird nicht emp­foh­len".«

Hier noch ein neu­deut­scher "Disclaimer": Der letz­te Artikel stammt aus der Feder von Melanie Weiner, die nicht unbe­dingt als Expertin anzu­se­hen ist (s. Neues von Melanie: Bei Magen-Darm-Symptomen auch an Covid-19 den­ken).

Übersetzt mit www​.DeepL​.com/​T​r​a​n​s​l​a​tor (kosten­lo­se Version)
(Hervorhebungen nicht in den Originalen.)