Mitherausgeber des "British Medical Journal" skeptisch zu Daten von Pfizer und Moderna

Peter Doshi, Mitherausgeber des renom­mier­ten Fachblattes British Medical Journal (BMJ), ver­öf­fent­licht dort am 4.1. einen Beitrag mit kri­ti­schen Fragen zu den neu­en Impfstoffen (dort auch die Links zu genann­ten Publikationen).

»Als ich vor fünf Wochen Fragen zu den Ergebnissen der Covid-19-Impfstoff-Studien von Pfizer und Moderna auf­ge­wor­fen habe, waren nur die Studienprotokolle und ein paar Pressemitteilungen öffent­lich zugäng­lich. Heute sind zwei Zeitschriften­veröffentlichungen und etwa 400 Seiten zusam­men­ge­fass­ter Daten in Form von meh­re­ren Berichten ver­füg­bar, die der FDA vor der Notfallzulassung des mRNA-Impfstoffs der bei­den Unternehmen vor­ge­legt wur­den. Während eini­ge der zusätz­li­chen Details beru­hi­gend sind, sind eini­ge es nicht. Hier skiz­zie­re ich neue Bedenken hin­sicht­lich der Vertrauenswürdigkeit und Aussagekraft der berich­te­ten Wirksamkeitsergebnisse.

"Verdacht auf Covid-19"

Alle Aufmerksamkeit hat sich auf die dra­ma­ti­schen Wirksamkeits­ergebnisse kon­zen­triert: Pfizer mel­de­te 170 PCR-bestä­tig­te Covid-19-Fälle, die sich mit 8 zu 162 auf die Impfstoff- und die Placebogruppe ver­teil­ten. Aber die­se Zahlen wur­den durch eine Kategorie von Erkrankungen, die "ver­mu­te­tes Covid-19" genannt wird, in den Schatten gestellt – jene mit sym­pto­ma­ti­schem Covid-19, die nicht durch PCR bestä­tigt wur­den. Laut dem FDA-Bericht über den Impfstoff von Pfizer gab es "ins­ge­samt 3410 Fälle von ver­mu­te­tem, aber unbe­stä­tig­tem Covid-19 in der gesam­ten Studienpopulation, 1594 tra­ten in der Impfstoffgruppe gegen­über 1816 in der Placebogruppe auf."

Mit 20-mal mehr Verdachtsfällen als bestä­tig­ten Fällen kann die­se Kategorie von Erkrankungen nicht ein­fach igno­riert wer­den, nur weil es kein posi­ti­ves PCR-Testergebnis gab. Umso dring­li­cher ist es, sie zu ver­ste­hen. Eine gro­be Schätzung der Wirksamkeit des Impfstoffs gegen die Entwicklung von Covid-19-Symptomen, mit oder ohne posi­ti­ves PCR-Testergebnis, wäre eine rela­ti­ve Risikoreduktion von 19 % (sie­he Fußnote) – weit unter der von den Aufsichtsbehörden fest­ge­leg­ten Wirksamkeitsschwelle von 50 % für die Zulassung. Selbst nach Abzug der Fälle, die inner­halb von 7 Tagen nach der Impfung auf­tra­ten (409 bei Pfizer-Impfstoff vs. 287 bei Placebo), was die Mehrzahl der Symptome auf­grund kurz­fri­sti­ger Reaktogenität des Impfstoffs ein­schlie­ßen soll­te, bleibt die Wirksamkeit des Impfstoffs gering: 29% (sie­he Fußnote).

Wenn vie­le oder die mei­sten die­ser Verdachtsfälle bei Personen auf­tra­ten, die ein falsch nega­ti­ves PCR-Testergebnis hat­ten, wür­de dies die Wirksamkeit des Impfstoffs dra­stisch ver­rin­gern. Aber wenn man bedenkt, dass grip­pe­ähn­li­che Erkrankungen schon immer unzäh­li­ge Ursachen hat­ten – Rhinoviren, Influenzaviren, ande­re Coronaviren, Adenoviren, respi­ra­to­ri­sche Synzytialviren usw. – könn­ten eini­ge oder vie­le der ver­mu­te­ten Covid-19-Fälle auf einen ande­ren Erreger zurück­zu­füh­ren sein.

Aber war­um soll­te die Ätiologie eine Rolle spie­len? Wenn die Patienten mit "ver­mu­te­tem Covid-19" im Wesentlichen den glei­chen kli­ni­schen Verlauf haben wie die mit bestä­tig­tem Covid-19, dann könn­te "ver­mu­te­tes plus bestä­tig­tes Covid-19" ein kli­nisch sinn­vol­le­rer Endpunkt sein als nur bestä­tig­tes Covid-19.

Wenn jedoch bestä­tig­tes Covid-19 im Durchschnitt schwer­wie­gen­der ist als ver­mu­te­tes Covid-19, müs­sen wir immer noch beden­ken, dass am Ende des Tages nicht der durch­schnitt­li­che kli­ni­sche Schweregrad von Bedeutung ist, son­dern die Inzidenz der schwe­ren Erkrankung, die die Krankenhauseinweisungen beein­flusst. Da es 20-mal mehr Verdachtsfälle als bestä­tig­te Fälle von Covid-19 gibt und die Studien nicht dar­auf aus­ge­legt sind, zu beur­tei­len, ob die Impfstoffe die Virusübertragung unter­bre­chen kön­nen, scheint eine Analyse der schwe­ren Erkrankungen unab­hän­gig vom ätio­lo­gi­schen Erreger – d. h. der Raten von Krankenhauseinweisungen, Fällen auf der Intensivstation und Todesfällen unter den Studienteilnehmern – gerecht­fer­tigt und ist die ein­zi­ge Möglichkeit, die tat­säch­li­che Fähigkeit der Impfstoffe zu beur­tei­len, die Pandemie einzudämmen.

Es gibt einen kla­ren Bedarf an Daten, um die­se Fragen zu beant­wor­ten, aber der 92-sei­ti­ge Bericht von Pfizer erwähn­te nicht die 3410 "ver­mu­te­ten Covid-19"-Fälle. Auch nicht in der Veröffentlichung im New England Journal of Medicine. Auch nicht in einem der Berichte über den Impfstoff von Moderna. Die ein­zi­ge Quelle, die dar­über berich­tet zu haben scheint, ist der Bericht der FDA über den Impfstoff von Pfizer.

Die 371 Personen, die von der Pfizer-Impfstoff-Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen wurden

Ein wei­te­rer Grund, war­um wir mehr Daten benö­ti­gen, ist die Analyse eines uner­klär­li­chen Details, das in einer Tabelle der FDA-Überprüfung des Impfstoffs von Pfizer gefun­den wur­de: 371 Personen, die wegen "wich­ti­ger Protokollabweichungen am oder vor dem 7. Tag nach Dosis 2" von der Wirksamkeitsanalyse aus­ge­schlos­sen wur­den. Beunruhigend ist das Ungleichgewicht zwi­schen den ran­do­mi­sier­ten Gruppen bei der Anzahl die­ser aus­ge­schlos­se­nen Personen: 311 aus der Impfstoffgruppe gegen­über 60 unter Placebo. (Im Gegensatz dazu wur­den in der Moderna-Studie nur 36 Teilnehmer wegen "schwer­wie­gen­der Protokollabweichung" von der Wirksamkeitsanalyse aus­ge­schlos­sen – 12 in der Impfstoffgruppe gegen­über 24 in der Placebogruppe).

Was waren die­se Protokollabweichungen in der Studie von Pfizer, und war­um wur­den in der Impfstoffgruppe fünf­mal mehr Teilnehmer aus­ge­schlos­sen? Der FDA-Bericht sagt es nicht, und die­se Ausschlüsse sind selbst in Pfizers Bericht und der Zeitschriftenveröffentlichung schwer zu erkennen.

Fieber- und Schmerzmedikamente, Entblindung und Komitees zur Beurteilung von Primärereignissen

Letzten Monat habe ich mei­ne Besorgnis über die poten­zi­ell ver­wir­ren­de Rolle von Schmerz- und Fiebermedikamenten zur Behandlung von Symptomen zum Ausdruck gebracht. Ich postu­lier­te, dass sol­che Medikamente Symptome mas­kie­ren könn­ten, was zu einer Untererfassung von Covid-19-Fällen füh­ren könn­te, mög­li­cher­wei­se in grö­ße­rer Zahl bei Personen, die den Impfstoff in dem Bemühen erhal­ten haben, uner­wünsch­te Ereignisse zu ver­hin­dern oder zu behan­deln. Es scheint jedoch, dass ihr Potenzial, die Ergebnisse zu ver­fäl­schen, ziem­lich begrenzt war: Obwohl die Ergebnisse dar­auf hin­deu­ten, dass die­se Medikamente bei Impfstoffempfängern im Vergleich zu Placeboempfängern etwa 3–4 mal häu­fi­ger ein­ge­nom­men wur­den (zumin­dest für den Impfstoff von Pfizer – Moderna mach­te kei­ne so ein­deu­ti­gen Angaben), kon­zen­trier­te sich ihr Einsatz ver­mut­lich auf die erste Woche nach der Impfung, um loka­le und syste­mi­sche Nebenwirkungen nach der Injektion zu lin­dern. Aber die kumu­la­ti­ven Inzidenzkurven deu­ten auf eine ziem­lich kon­stan­te Rate an bestä­tig­ten Covid-19-Fällen im Laufe der Zeit hin, wobei sich die Daten des Symptombeginns weit über eine Woche nach der Verabreichung hin­aus erstrecken.

Abgesehen davon gibt die höhe­re Rate der Medikamenteneinnahme im Impfstoffarm einen wei­te­ren Grund zur Sorge über eine inof­fi­zi­el­le Entblindung. Angesichts der Reaktogenität der Impfstoffe ist es schwer vor­stell­bar, dass Teilnehmer und Prüfärzte kei­ne Vermutungen anstel­len könn­ten, in wel­cher Gruppe sie sich befin­den. Der pri­mä­re Endpunkt in den Studien ist rela­tiv sub­jek­tiv, was die Entblindung zu einem wich­ti­gen Anliegen macht. Dennoch schei­nen weder die FDA noch die Unternehmen die Zuverlässigkeit des Verblindungsverfahrens und sei­ne Auswirkungen auf die berich­te­ten Ergebnisse for­mell unter­sucht zu haben.

Wir wis­sen auch nicht genug über die Abläufe in den Komitees zur Beurteilung von Primärereignissen, die die Covid-19-Fälle zähl­ten. Waren sie ver­blin­det gegen­über Antikörperdaten und Informationen über die Symptome der Patienten in der ersten Woche nach der Impfung? Welche Kriterien haben sie ange­wandt, und war­um war ein sol­ches Komitee bei einem pri­mä­ren Ereignis, das aus einem vom Patienten berich­te­ten Ergebnis (Covid-19-Symptome) und einem PCR-Testergebnis besteht, über­haupt not­wen­dig? Es ist auch wich­tig zu ver­ste­hen, wer in die­sen Komitees saß. Während Moderna sein vier­köp­fi­ges Entscheidungskomitee benannt hat – alles Ärzte, die der Universität ange­hö­ren – sagt das Protokoll von Pfizer, dass drei Pfizer-Mitarbeiter die Arbeit gemacht haben. Ja, Mitarbeiter von Pfizer.

Wirksamkeit des Impfstoffs bei Menschen, die bereits Covid hatten?

Personen mit einer bekann­ten SARS-CoV-2-Infektion oder einer frü­he­ren Diagnose von Covid-19 wur­den von den Studien von Moderna und Pfizer aus­ge­schlos­sen. Dennoch wur­den 1125 (3,0 %) bzw. 675 (2,2 %) der Teilnehmer an den Studien von Pfizer und Moderna als posi­tiv für SARS-CoV‑2 bei Studienbeginn eingestuft.

Die Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs bei die­sen Empfängern wur­de bis­her nicht beson­ders beach­tet, aber da immer grö­ße­re Teile der Bevölkerung vie­ler Länder "post-Covid" sein könn­ten, schei­nen die­se Daten wich­tig zu sein – und das umso mehr, als die US-ame­ri­ka­ni­sche CDC emp­fiehlt, den Impfstoff "unab­hän­gig von einer vor­he­ri­gen sym­pto­ma­ti­schen oder asym­pto­ma­ti­schen SARS-CoV-2-Infektion" anzu­bie­ten. Dies folgt auf die Schlussfolgerungen der Behörde bezüg­lich des Impfstoffs von Pfizer, dass die­ser eine ≥92%ige Wirksamkeit und "kei­ne spe­zi­fi­schen Sicherheitsbedenken" bei Menschen mit vor­he­ri­ger SARS-CoV-2-Infektion aufweist.

Nach mei­ner Zählung mel­de­te Pfizer offen­bar 8 Fälle von bestä­tig­ten, sym­pto­ma­ti­schen Covid-19 bei Personen, die zu Beginn der Studie posi­tiv für SARS-CoV‑2 waren (1 in der Impfstoffgruppe, 7 in der Placebogruppe, unter Verwendung der Unterschiede zwi­schen den Tabellen 9 und 10) und Moderna, 1 Fall (Placebogruppe; Tabelle 12).

Aber wie konn­te es bei welt­weit nur etwa vier bis 31 doku­men­tier­ten Reinfektionen in Studien mit Zehntausenden mit einer media­nen Nachbeobachtungszeit von zwei Monaten zu neun bestä­tig­ten Covid-19-Fällen unter den­je­ni­gen mit SARS-CoV-2-Infektion zu Studienbeginn kom­men? Ist dies reprä­sen­ta­tiv für eine aus­sa­ge­kräf­ti­ge Wirksamkeit des Impfstoffs, wie es die CDC anschei­nend befür­wor­tet hat? Oder könn­te es etwas ande­res sein, wie die Verhinderung von Covid-19-Symptomen, mög­li­cher­wei­se durch den Impfstoff oder durch die Verwendung von Medikamenten, die die Symptome unter­drücken, und nichts mit der Reinfektion zu tun haben?

Wir brauchen die Rohdaten

Um die vie­len offe­nen Fragen zu die­sen Studien zu klä­ren, benö­ti­gen wir Zugang zu den Rohdaten der Studien. Aber kei­ne Firma scheint zu die­sem Zeitpunkt Daten mit Dritten geteilt zu haben.

Pfizer sagt, dass es die Daten "auf Anfrage und vor­be­halt­lich der Überprüfung" zur Verfügung stellt. Das ist weit davon ent­fernt, die Daten öffent­lich zugäng­lich zu machen, lässt aber zumin­dest die Tür offen. Wie offen, ist unklar, da das Studienprotokoll besagt, dass Pfizer die Daten erst 24 Monate nach Abschluss der Studie zur Verfügung stel­len wird.

Die Erklärung von Moderna zur gemein­sa­men Nutzung von Daten besagt, dass die Daten "auf Anfrage ver­füg­bar sein kön­nen, sobald die Studie abge­schlos­sen ist". Dies bedeu­tet, dass die Daten irgend­wann Mitte bis Ende 2022 zur Verfügung ste­hen wer­den, da die Nachbeobachtung für 2 Jahre geplant ist.

Die Dinge könn­ten für den Impfstoff von Oxford/AstraZeneca nicht anders sein, der Daten auf Patientenebene ver­spro­chen hat, "wenn die Studie abge­schlos­sen ist". Und der ClinicalTrials.gov-Eintrag für den rus­si­schen Impfstoff Sputnik V besagt, dass es kei­ne Pläne gibt, indi­vi­du­el­le Teilnehmerdaten zu teilen.

Die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) und die kana­di­sche Gesundheitsbehörde (Health Canada) wer­den die Daten für alle zuge­las­se­nen Impfstoffe jedoch mög­li­cher­wei­se schon viel frü­her ver­öf­fent­li­chen. Die EMA hat bereits zuge­sagt, die von Pfizer ein­ge­reich­ten Daten "zu gege­be­ner Zeit" auf ihrer Website zu ver­öf­fent­li­chen, eben­so wie Health Canada.

Peter Doshi, Mitherausgeber, The BMJ

Konkurrierende Interessen: Ich set­ze mich für die Veröffentlichung von Protokollen zu Impfstoffstudien ein und habe offe­ne Briefe mit­un­ter­zeich­net, in denen Unabhängigkeit und Transparenz bei der Entscheidungsfindung in Bezug auf Covid-19-Impfstoffe gefor­dert werden.

Fußnote

Die Berechnungen in die­sem Artikel sind wie folgt: 19% = 1 – (8+1594)/(162+1816); 29% = 1 – (8 + 1594 – 409)/(162 + 1816 – 287). Die Nenner habe ich igno­riert, da sie zwi­schen den Gruppen ähn­lich sind.«

Übersetzt mit www​.DeepL​.com/​T​r​a​n​s​l​a​tor (kosten­lo­se Version)