Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Unter die­sem etwas schwer­gän­gi­gen Titel (Original: Serious adver­se events of spe­cial inte­rest fol­lo­wing mRNA COVID-19 vac­ci­na­ti­on in ran­do­mi­zed tri­als in adults) ist auf sci​en​ce​di​rect​.com, einem Portal für begut­ach­te­te wis­sen­schaft­li­che Aufsätze, ein Beitrag erschie­nen ("Received 31 May 2022, Revised 21 July 2022, Accepted 1 August 2022, Available online 31 August 2022"), der erheb­li­che Zweifel an den "Impfungen" nährt. Hier der Abstract:

»Einleitung
Im Jahr 2020, vor der Einführung des COVID-19-Impfstoffs, erstell­te die Brighton Collaboration eine von der Weltgesundheitsorganisation unter­stütz­te Prioritätenliste mit poten­zi­el­len uner­wünsch­ten Ereignissen, die für COVID-19-Impfstoffe rele­vant sind. 

Wir haben die Liste der Brighton Collaboration ange­passt, um schwer­wie­gen­de uner­wünsch­te Ereignisse von beson­de­rem Interesse zu bewer­ten, die in mRNA-COVID-19-Impfstoffstudien beob­ach­tet wurden.

Methoden
Sekundäranalyse von schwer­wie­gen­den uner­wünsch­ten Ereignissen, die in den pla­ce­bo­kon­trol­lier­ten, ran­do­mi­sier­ten kli­ni­schen Phase-III-Studien der mRNA-COVID-19-Impfstoffe von Pfizer und Moderna bei Erwachsenen (NCT04368728 und NCT04470427) gemel­det wur­den, wobei sich die Analyse auf die uner­wünsch­ten Ereignisse von beson­de­rem Interesse der Brighton Collaboration konzentrierte.

Ergebnisse
Die mRNA-COVID-19-Impfstoffe von Pfizer und Moderna waren mit einem erhöh­ten Risiko für schwer­wie­gen­de uner­wünsch­te Ereignisse von beson­de­rem Interesse von 10,1 bzw. 15,1 pro 10 000 Geimpfte im Vergleich zu den Placebo-Basiswerten von 17,6 bzw. 42,2 (95 % CI ‑0,4 bis 20,6 bzw. ‑3,6 bis 33,8) ver­bun­den. Zusammengenommen waren die mRNA-Impfstoffe mit einem Überschussrisiko für schwer­wie­gen­de uner­wünsch­te Ereignisse von beson­de­rem Interesse von 12,5 pro 10.000 Geimpfte (95 % CI 2,1 bis 22,9) ver­bun­den; Risikoverhältnis 1,43 (95 % CI 1,07 bis 1,92). Die Pfizer-Studie wies ein um 36 % höhe­res Risiko für schwer­wie­gen­de uner­wünsch­te Ereignisse in der Impfstoffgruppe auf; Risikodifferenz 18,0 pro 10.000 Geimpfte (95 % CI 1,2 bis 34,9); Risikoverhältnis 1,36 (95 % CI 1,02 bis 1,83). Die Moderna-Studie wies ein um 6 % höhe­res Risiko für schwer­wie­gen­de uner­wünsch­te Ereignisse in der Impfstoffgruppe auf: Risikodifferenz 7,1 pro 10.000 (95 % CI ‑23,2 bis 37,4); Risikoverhältnis 1,06 (95 % CI 0,84 bis 1,33). Insgesamt war das Risiko für schwer­wie­gen­de uner­wünsch­te Ereignisse bei den Empfängern des mRNA-Impfstoffs um 16 % höher: Risikodifferenz 13,2 (95 % CI ‑3,2 bis 29,6); Risikoverhältnis 1,16 (95 % CI 0,97 bis 1,39).

Diskussion
Das in unse­rer Studie fest­ge­stell­te erhöh­te Risiko schwer­wie­gen­der uner­wünsch­ter Ereignisse weist auf die Notwendigkeit for­mel­ler Schaden-Nutzen-Analysen hin, ins­be­son­de­re sol­cher, die nach dem Risiko schwer­wie­gen­der COVID-19-Folgen stra­ti­fi­ziert sind. Diese Analysen erfor­dern die Veröffentlichung von Datensätzen auf Teilnehmerebene…«

Es gibt ein eige­nes Kapitel "4. Comparison with FDA reviews", in dem erläu­tert wird, wie die Autoren zu den von der US-Behörde vor­ge­leg­ten abwei­chen­den Befunden kommen.

»5. Diskussion
Unter Verwendung einer von der Brighton Collaboration fest­ge­leg­ten Liste von AESI wur­de sowohl in der Phase-III-Studie von Pfizer als auch in der Phase-III-Studie von Moderna für Erwachsene ein höhe­res Risiko für schwer­wie­gen­de AESI in der mRNA-COVID-19-Impfstoffgruppe im Vergleich zu Placebo beob­ach­tet, mit 10,1 (Pfizer) bzw. 15,1 (Moderna) zusätz­li­chen Ereignissen pro 10.000 geimpf­ten Personen. Zusammengenommen ergab sich ein Risikounterschied von 12,5 schwer­wie­gen­den AESI pro 10.000 Geimpfte (95 % CI 2,1 bis 22,9). Diese Ergebnisse geben Anlass zur Besorgnis, dass mRNA-Impfstoffe mit mehr Schäden ver­bun­den sind, als zum Zeitpunkt der Notfallzulassung ursprüng­lich ange­nom­men. Darüber hin­aus ergab unse­re Analyse ein 36 % höhe­res Risiko für schwer­wie­gen­de uner­wünsch­te Ereignisse bei den geimpf­ten Teilnehmern der Pfizer-Studie: 18,0 zusätz­li­che SAEs pro 10.000 Geimpfte (95 % CI 1,2 bis 34,9). In Übereinstimmung mit der FDA-Bewertung ergab unse­re Analyse kei­nen ein­deu­ti­gen Unterschied bei den SUEs zwi­schen den Gruppen in der Moderna-Studie…

Eine ratio­na­le Politikgestaltung soll­te neben den poten­zi­el­len Vorteilen auch die poten­zi­el­len Schäden berück­sich­ti­gen. Um die­se Notwendigkeit im vor­lie­gen­den Kontext zu ver­an­schau­li­chen, haben wir einen ein­fa­chen Nutzen-Schaden-Vergleich anhand der Studiendaten durch­ge­führt, bei dem wir das über­mä­ßi­ge Risiko einer schwe­ren AESI mit der Verringerung der COVID-19-Krankenhausaufenthalte ver­gli­chen haben. Sowohl in der Pfizer- als auch in der Moderna-Studie stell­te sich her­aus, dass das Überschussrisiko für schwe­re AESI höher war als die Verringerung der COVID-19-Hospitalisierungen.

Diese Analyse weist die Einschränkungen auf, die den mei­sten Nutzen-Schaden-Vergleichen eigen sind. Erstens sind Nutzen und Schaden sel­ten exakt gleich­wer­tig, und der Schweregrad von Nutzen- und Schadensendpunkten kann sehr unter­schied­lich sein. So sind bei­spiels­wei­se Intubation und kur­zer Krankenhausaufenthalt nicht gleich­wer­tig, wer­den aber bei­de unter "Krankenhausaufenthalt" gezählt; eben­so sind schwe­re Durchfälle und schwe­re Schlaganfälle nicht gleich­wer­tig, wer­den aber bei­de unter "SAE" gezählt. Zweitens schät­zen die Menschen ver­schie­de­ne Endpunkte unter­schied­lich ein. Drittens konn­ten wir ohne indi­vi­du­el­le Teilnehmerdaten nur die Anzahl der Personen, die wegen COVID-19 hos­pi­ta­li­siert wur­den, mit der Anzahl der schwer­wie­gen­den AESI-Ereignisse ver­glei­chen, nicht aber die Anzahl der Teilnehmer, die eine schwer­wie­gen­de AESI erlitten…

Das Nutzen-Schaden-Verhältnis wird bei Populationen mit unter­schied­li­chem Risiko für schwer­wie­gen­de COVID-19-Erkrankungen und bei Beobachtungszeiträumen, die sich von den in den Studien unter­such­ten unter­schei­den, anders aus­fal­len. Vermutlich wäre die Zahl der COVID-19-Krankenhausaufenthalte stär­ker zurück­ge­gan­gen, wenn die Nachbeobachtungszeit län­ger gewe­sen wäre, wenn mehr SARS-CoV–2 zir­ku­liert hät­te oder wenn die Teilnehmer ein höhe­res Risiko für schwer­wie­gen­de COVID-19-Erkrankungen gehabt hät­ten, wodurch sich das Nutzen-Schaden-Verhältnis zugun­sten des Nutzens ver­scho­ben hät­te. Umgekehrt wür­de sich das Nutzen-Schaden-Verhältnis bei Personen mit einem gerin­ge­ren Risiko für schwer­wie­gen­de COVID-19-Erkrankungen – wie z. B. bei Personen mit natür­li­cher Immunität, jün­ge­rem Alter oder ohne Komorbiditäten – ver­mut­lich zum Nachteil ver­schie­ben. Ebenso könn­ten eine nach­las­sen­de Wirksamkeit der Impfstoffe, eine gerin­ge­re Virulenz des Virus und ein zuneh­men­der Grad der Immunabwehr durch die Impfstoffe das Nutzen-Schaden-Verhältnis wei­ter in Richtung Schaden ver­schie­ben. Große, ran­do­mi­sier­te Studien in moder­nen Populationen könn­ten die­se Fragen fun­diert beant­wor­ten. In Ermangelung defi­ni­ti­ver Studien wird jedoch eine Synthese meh­re­rer Beweislinien uner­läss­lich sein.

Unerwünschte Ereignisse, die in der Zeit nach der Markteinführung fest­ge­stellt wur­den, haben zur Rücknahme meh­re­rer Impfstoffe geführt. Ein Beispiel ist der Darmverschluss nach der Verabreichung eines Rotavirus-Impfstoffs: Etwa 1 Million Kinder wur­den geimpft, bevor ein Darmverschluss bei etwa 1 von 10.000 Geimpften fest­ge­stellt wur­de. Trotz des bei­spiel­lo­sen Ausmaßes der Verabreichung des COVID-19-Impfstoffs sind die in unse­rer Studie iden­ti­fi­zier­ten AESI-Typen mit Beobachtungsmethoden mög­li­cher­wei­se immer noch schwer zu erken­nen. Die mei­sten Beobachtungsanalysen basie­ren auf dem Vergleich des "beob­ach­te­ten" Risikos uner­wünsch­ter Ereignisse mit einem Hintergrundrisiko (oder "erwar­te­ten" Risiko), das unwei­ger­lich gro­ße Schwankungen je nach Datenbank, Altersgruppe und Geschlecht auf­weist. Wenn das tat­säch­li­che Risikoverhältnis für den Effekt 1,4 war (das Risikoverhältnis der kom­bi­nier­ten AESI-Analyse), könn­te es ange­sichts der Bedenken über syste­ma­ti­sche und zufäl­li­ge Fehler recht schwie­rig sein, ihn mit Beobachtungsdaten ein­deu­tig zu repli­zie­ren…

Die erhöh­te Sensibilisierung für die SAEs des COVID-19-Impfstoffs [kann] dazu füh­ren, dass zu weni­ge oder zu vie­le Fälle gemel­det wer­den. Botschaften zur öffent­li­chen Gesundheit, die die Sicherheit des Impfstoffs ver­si­chern, kön­nen den kli­ni­schen Verdacht auf poten­zi­el­le Kausalzusammenhänge ver­rin­gern, wäh­rend Botschaften über poten­zi­el­le Schäden umge­kehrt zu Meldungen anre­gen kön­nen, die andern­falls viel­leicht nicht gemacht wor­den wären. Diese Faktoren kön­nen zu Verzerrungen in bei­de Richtungen füh­ren, was die Interpretation wei­ter erschwert. Im Gegensatz zu die­sen Problemen muss­ten in den ran­do­mi­sier­ten Studien, die in die­ser Analyse ver­wen­det wur­den, alle SUEs erfasst wer­den, unab­hän­gig von der kli­ni­schen Beurteilung der mög­li­chen Kausalität.

Obwohl es sich bei unse­rer Analyse um eine Sekundäranalyse han­delt, haben Reanalysen kli­ni­scher Studiendaten zur Aufdeckung von uner­wünsch­ten Ereignissen lan­ge nach der Markteinführung wich­ti­ger Medikamente wie Rofecoxib und Rosiglitazon geführt. Unsere Analyse hat den Vorteil, dass die Daten aus ver­blin­de­ten, pla­ce­bo­kon­trol­lier­ten, ran­do­mi­sier­ten und von der FDA über­prüf­ten Studien stam­men, die mit einer Liste von uner­wünsch­ten Ereignissen abge­gli­chen wur­den, die vor der Verfügbarkeit der Ergebnisse der kli­ni­schen Studien erstellt und für die Verwendung in COVID-19-Impfstoffstudien kon­zi­piert wurde.

Unsere Studie hat meh­re­re wich­ti­ge Einschränkungen. Erstens wur­den in der Studie von Pfizer kei­ne SUEs gemel­det, die nach einem Monat nach der zwei­ten Dosis auf­tra­ten. Dieser Schwellenwert für die Berichterstattung könn­te zu einer Untererfassung von schwer­wie­gen­den SUEs in der Pfizer-Studie geführt haben. Zweitens ver­hin­der­te die begrenz­te Nachbeobachtungszeit in bei­den Studien eine Analyse des Schaden-Nutzen-Verhältnisses über einen län­ge­ren Zeitraum. Drittens ent­spra­chen alle uner­wünsch­ten Ereignisse in unse­rer Analyse der behörd­li­chen Definition eines schwer­wie­gen­den uner­wünsch­ten Ereignisses, aber vie­le Arten von uner­wünsch­ten Ereignissen, die ein Patient selbst als schwer­wie­gend ein­stu­fen könn­te, ent­spre­chen mög­li­cher­wei­se nicht die­ser behörd­li­chen Schwelle. Viertens erfor­dert die Entscheidung dar­über, wel­che SUEs als AESIs ein­zu­schlie­ßen oder aus­zu­schlie­ßen sind, sub­jek­ti­ve, kli­ni­sche Beurteilungen, da kei­ne detail­lier­ten kli­ni­schen Informationen über die tat­säch­li­chen SUEs vor­lie­gen. Wir regen an, dass Dritte unse­re Studie repli­zie­ren und Zugang zu voll­stän­di­gen SAE-Fallberichten erhal­ten, um zu ermit­teln, inwie­weit die­se Entscheidungen unse­re Ergebnisse beein­flusst haben…

Wir beto­nen, dass es sich bei unse­rer Untersuchung um eine Voruntersuchung han­delt, um auf die Notwendigkeit einer umfas­sen­de­ren Analyse hin­zu­wei­sen. Die Risiken für schwer­wie­gen­de AESI in den Studien stel­len ledig­lich Gruppendurchschnitte dar. Es ist unwahr­schein­lich, dass SAEs gleich­mä­ßig über die demo­gra­fi­schen Untergruppen ver­teilt sind, die an der Studie teil­ge­nom­men haben, und die Risiken kön­nen in eini­gen Gruppen wesent­lich gerin­ger sein als in ande­ren. Daher ist es für eine kor­rek­te Schaden-Nutzen-Analyse erfor­der­lich, die tat­säch­li­che demo­gra­fi­sche Zusammensetzung der­je­ni­gen zu ken­nen, die in der Impfstoffgruppe einen Anstieg der schwe­ren SUE erfah­ren haben. Darüber hin­aus sind kli­ni­sche Studien erfor­der­lich, um fest­zu­stel­len, ob bestimm­te SAE mit bestimm­ten Impfstoffbestandteilen in Verbindung gebracht wer­den kön­nen und nicht als unver­meid­ba­re Folgen der Exposition gegen­über Spike-Protein anzu­se­hen sind, da künf­ti­ge Impfstoffe dann ent­spre­chend modi­fi­ziert oder Empfindlichkeiten im Voraus gete­stet wer­den könn­ten. Parallel dazu soll­ten eine syste­ma­ti­sche Überprüfung und eine Metaanalyse unter Verwendung von Daten ein­zel­ner Teilnehmer durch­ge­führt wer­den, um Fragen des Nutzen-Schaden-Verhältnisses in ver­schie­de­nen demo­gra­fi­schen Untergruppen zu klä­ren, ins­be­son­de­re bei den­je­ni­gen, die ein gerin­ges Risiko für schwe­re Komplikationen durch COVID-19 haben. Schließlich besteht ein drin­gen­der Bedarf an einem Vergleich der Nebenwirkungen und des Nutzen-Schaden-Verhältnisses bei ver­schie­de­nen Impfstofftypen; erste Arbeiten in die­ser Richtung wur­den bereits begonnen. 

Um die­se Fragen rich­tig beur­tei­len zu kön­nen, müs­sen die Daten der kli­ni­schen COVID-19-Impfstoffstudie völ­lig trans­pa­rent sein. Leider sind zwei Jahre nach der Freigabe des COVID-19-Impfstoffs die Daten der Teilnehmer noch immer nicht zugäng­lich.«

»Erklärung über kon­kur­rie­ren­de Interessen
Die Autoren erklä­ren, dass ihnen kei­ne kon­kur­rie­ren­den finan­zi­el­len Interessen oder per­sön­li­chen Beziehungen bekannt sind, die die Arbeit in die­sem Papier beein­flus­sen könnten…

Finanzierung
Diese Studie wur­de nicht finan­zi­ell unterstützt.

Interessenkonflikte
JF, JE, MJ, SG, PW, RK: kei­ne zu erklä­ren. PD erhielt Reisekostenzuschüsse von der European Respiratory Society (2012) und dem Uppsala Monitoring Center (2018); Zuschüsse von der FDA (über University of Maryland M‑CERSI; 2020), Laura and John Arnold Foundation (2017–22), American Association of Colleges of Pharmacy (2015), Patient-Centered Outcomes Research Institute (2014–16), Cochrane Methods Innovations Fund (2016–18) und UK National Institute for Health Research (2011–14); war unbe­zahl­tes Mitglied des IMEDS-Lenkungsausschusses bei der Reagan-Udall Foundation for the FDA (2016–2020) und ist Redakteur bei The BMJ. Die hier geäu­ßer­ten Ansichten sind die der Autoren und spie­geln nicht unbe­dingt die ihrer Arbeitgeber wider.«

(Hervorhebungen in blau nicht im Original. Fußnoten wur­den hier weggelassen)